張 樂(lè)，王 雨，杜 巍

0 引言

骨髓抑制是化療方案中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降、血小板下降、貧血等，其中以血小板和白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少最為常見(jiàn)[1]，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)出血與致死性感染，限制了化療的如期進(jìn)行，患者常因此被迫減少劑量或縮短療程，甚至終止化療[2]。本文以筆者參與1例GP方案(吉西他濱、順鉑)化療致Ⅳ度血小板減少伴白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少、貧血的骨髓抑制病例的治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程，探討臨床藥師如何對(duì)該類患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 病例資料

患者，男，47歲，身高158 cm，體重52 kg，體表面積1.480 m2，無(wú)高血壓、糖尿病等慢性病史，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史；無(wú)吸煙、飲酒等不良嗜好。2016年9月行右肺上葉切除、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。術(shù)中分期T2bN1M0，ⅡB，術(shù)后病理：右肺上葉腺癌，淋巴結(jié)0/19枚。免疫組化：TIF-1(+)，Ki-67(10%)，術(shù)后恢復(fù)良好。同年11月11日開(kāi)始行PP方案輔助化療6個(gè)周期，具體為培美曲塞750 mg d1，順鉑50 mg d1，60 mg d2。2018年1月復(fù)查肺增強(qiáng)CT示：右肺斑點(diǎn)影，部分融合團(tuán)塊影，提示腫瘤復(fù)發(fā)，DFS 15個(gè)月。同年2月做全景癌癥基因檢測(cè)，樣本類型：EDTA抗凝血，血漿、新鮮組織(右肺采樣)，基因檢測(cè)顯示：AURKA基因擴(kuò)增，組織豐度2.3倍；ERBB2，pxS310突變(c.C922T)組織豐度2.6倍。EGFR、ALK、RET、ROS1、MET、KRAS、BRAF未檢測(cè)到具有臨床意義的目標(biāo)靶點(diǎn)變異。3月19日開(kāi)始行一線GP方案化療，具體為：吉西他濱1.4 g+250 ml氯化鈉注射液，靜脈輸液，泵速35滴/min(固定速率每分鐘10 mg/m2)，d1，d8；順鉑110 mg+500 ml氯化鈉注射液，靜脈輸液，泵速30滴/min，d1。3月27日患者PLT 92×109/L，WBC 1.91×109/L，NE 1.17×109/L，HGB 121 g/L，PLT進(jìn)行性減少，最低值17×109/L，故未行第1周期第8天化療，對(duì)癥給予患者皮下注射rhTPO注射液和口服維血寧顆粒升血小板，皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液(以下簡(jiǎn)寫(xiě)rhG-CSF)升粒細(xì)胞，4月3日患者復(fù)查血常規(guī)示血小板、粒細(xì)胞恢復(fù)正常，患者辦理出院。4月25日患者急診復(fù)查血常規(guī)示Ⅳ度血小板減少伴白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少，血紅蛋白減少，各項(xiàng)指標(biāo)詳見(jiàn)表1，急診收入院，入院診斷：右肺腺癌術(shù)后(Ⅳ期肺轉(zhuǎn)移)、化療后Ⅳ度骨髓抑制。查體：體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸17次/min，血壓128/83 mmHg，神清，無(wú)貧血貌，鞏膜無(wú)黃染，口唇無(wú)發(fā)紺，雙鎖骨上淺表淋巴結(jié)未觸及。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心臟各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹部平坦，中腹部可見(jiàn)約20 cm手術(shù)疤痕，愈合良好，質(zhì)軟無(wú)壓痛，肝膽脾肋緣下未觸及，無(wú)肌緊張與反跳痛，無(wú)移動(dòng)性濁音，腸鳴音正常。雙下肢無(wú)水腫，左臂內(nèi)側(cè)有散在微小出血點(diǎn)，抽血針孔處有瘀斑，患者精神體力可，飲食睡眠可，二便正常，ECOG評(píng)分1分。

2 治療經(jīng)過(guò)

2.1 患者骨髓抑制主要治療過(guò)程 由于患者上周期化療后發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制，本次入院第1天血常規(guī)檢查示PLT 14×109/L，WBC 2.10×109/L，NE 1.14×109/L，HGB 92 g/L。給予靜脈滴注酚磺乙胺預(yù)防出血，皮下注射重組人血小板生成素(以下簡(jiǎn)寫(xiě)為rhTPO)升血小板，第2天因患者復(fù)查PLT、NE繼續(xù)下降，輸注濾白單采血小板，加用rhG-CSF升白治療，皮下注射重組人促紅素注射液(以下簡(jiǎn)寫(xiě)EPO)糾正貧血。第4天復(fù)查血常規(guī)，患者血小板、粒細(xì)胞、白細(xì)胞好轉(zhuǎn)，停用酚磺乙胺和rhG-CSF；第5天停用EPO、rhTPO；第6天患者血小板、粒細(xì)胞、白細(xì)胞基本恢復(fù)正常。血常規(guī)及凝血功能指標(biāo)和具體骨髓抑制相關(guān)藥物治療方案見(jiàn)表1。

2.2 化療經(jīng)過(guò) 一線第1周期GP方案化療：吉西他濱1.4 g+250 ml氯化鈉注射液，靜脈輸液，泵速35滴/min(固定速率每分鐘10 mg/m2)，d1，d8，順鉑110 mg+500 ml氯化鈉注射液，靜脈輸液，泵速30滴/min，d1，但因患者第8天骨髓抑制，第8天未用吉西他濱，末次化療3月19日。4月25日(入院第1天)應(yīng)行第2周期化療，但因患者Ⅳ度骨髓抑制，待患者NE≥1.5×109/L，且PLT計(jì)數(shù)≥100×109/L后再恢復(fù)化療。鑒于患者上周期方案中順鉑實(shí)際用量為110 mg，而推薦劑量按體表面積換算后為148 mg，一線一期首次化療已減量應(yīng)用，但此患者仍出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，將耐受性和生活質(zhì)量作為患者的優(yōu)先考慮因素，故本次治療改為吉西他濱單藥化療方案，于5月4日(入院第10日)化療?；熡盟幏桨敢?jiàn)表2。

3 治療分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 化療及輔助治療方案分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù) 患者臨床診斷右肺腺癌術(shù)后(Ⅳ期肺轉(zhuǎn)移)?；驒z測(cè)未檢測(cè)出EGFR突變陽(yáng)性，故不宜選用吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼、阿法替尼等藥物，未檢測(cè)出ALK融合基因陽(yáng)性或ROS1融合基因陽(yáng)性，故未選用克唑替尼。因患者ERBB2(HER2)檢測(cè)出pS310F突變，故此患者可能對(duì)T-DM1有響應(yīng)[3]但此藥品未在中國(guó)上市，故未選用。根據(jù)《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2018版》Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因，非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者一線治療方案推薦可選擇卡鉑或順鉑聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱治療。因患者之前輔助化療方案已選擇順鉑聯(lián)合培美曲塞，而卡鉑血液毒性強(qiáng)于順鉑，故此一線化療為患者選用GP方案(吉西他濱+順鉑)。順鉑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制，白細(xì)胞及血小板減少呈劑量依賴性，劑量>50 mg/m2時(shí)更為顯著。此患者劑量為74 mg/m2，易引發(fā)骨髓抑制。順鉑化療后血小板及白細(xì)胞減少發(fā)生率為25%～30%[4]。吉西他濱的主要毒副作用也是骨髓抑制，血小板及白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為68%、62%，程度常為輕中度[1]。吉西他濱(健擇)說(shuō)明書(shū)提示此藥的毒性不但與劑量相關(guān)，還與其給藥頻次和給藥速度相關(guān)，每周應(yīng)用超過(guò)1次或輸注時(shí)間超過(guò)60 min時(shí)毒性增加，當(dāng)輸注時(shí)間超過(guò)270 min即出現(xiàn)顯著的骨髓抑制。臨床藥師分析這與其藥代動(dòng)力學(xué)特性相關(guān)，吉西他濱分布容積隨滴注時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，短時(shí)間靜脈滴注(<70 min)的分布容積為50 L/m2，長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注(70～285 min)的分布容積為370 L/m2。第1周期化療此患者吉西他濱給藥滴速為35滴/min，滴注時(shí)間約142 min，增加了吉西他濱的毒性。

表1 患者血常規(guī)、凝血功能指標(biāo)與治療方案

表2 本次化療方案用藥情況

本例患者3月19日首次GP方案化療，3月27日檢查發(fā)現(xiàn)Ⅰ度PLT減少(后進(jìn)展為Ⅳ度減少)，Ⅲ度WBC減少，Ⅰ度NE減少(參考WHO抗腫瘤藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))，對(duì)癥治療后4月3日PLT、NE恢復(fù)正常出院，但4月25日復(fù)查血常規(guī)，患者再度出現(xiàn)Ⅳ度PLT減少，Ⅱ度WBC減少，Ⅱ度NE減少。臨床藥師分析認(rèn)為，這可能與兩種藥物骨髓抑制的最低點(diǎn)發(fā)生日期不同有關(guān)，吉西他濱一般在用藥后8～10 d開(kāi)始白細(xì)胞降低、血小板減少，第14天降至最低點(diǎn)；順鉑血小板及白細(xì)胞下降的最低點(diǎn)一般發(fā)生于治療的18～32 d(范圍7.3～45 d)[4]。GP方案化療的患者可能會(huì)發(fā)生2次骨髓抑制的最低點(diǎn)，且時(shí)間間隔1～2周?！赌[瘤化療所致血小板減少癥(CIT)診療中國(guó)專家共識(shí)(2014版)》[5]將接受含鉑類、吉西他濱化療列為CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素。其他文獻(xiàn)也報(bào)道兩藥合用骨髓抑制程度會(huì)加重[1]?？梢?jiàn)GP方案骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)較高，故患者在每次接受治療前、中、后，都必須監(jiān)測(cè)血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)。

患者本次入院血常規(guī)檢查示PLT 14×109/L，NE 1.14×109/L，需待患者NE≥1.5×109/L，且PLT計(jì)數(shù)≥100×109/L后再恢復(fù)化療。鑒于患者上周期GP方案化療后出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，本次治療改為吉西他濱單藥化療方案。說(shuō)明書(shū)推薦吉西他濱單藥方案為每次1 g/m2(按患者體表面積換算劑量應(yīng)為1.48 g)，靜脈滴注30 min，1次/周，連用3周，休息1周，每4周重復(fù)1次。而本次實(shí)際化療方案吉西他濱1.4 g，ivgtt，d1，d8，d15，28 d為1個(gè)周期?？紤]吉西他濱藥品規(guī)格取整，化療劑量合理。吉西他濱僅可以用0.9%氯化鈉注射液溶解和稀釋，故此方案溶媒選擇合理。原方案吉西他濱配置后濃度為5.6 mg/ml，在說(shuō)明書(shū)規(guī)定0.1～38 mg/ml濃度范圍內(nèi)，濃度合理，但滴速為35滴/min，250 ml液體需滴注142 min。醫(yī)生此用法參考文獻(xiàn)[6]推薦的“10 mg·m2/min固定劑量率(FDR)輸注法”，盡管還有文獻(xiàn)[7]報(bào)道了此用法與說(shuō)明書(shū)標(biāo)準(zhǔn)用法比較對(duì)胰腺癌患者平均生存期、中位生存期、1年和2年生存率均有顯著優(yōu)勢(shì)，但也確認(rèn)其血液毒性(骨髓抑制)風(fēng)險(xiǎn)更高?，F(xiàn)有文獻(xiàn)[8-9]不支持此給藥速度治療非小細(xì)胞肺癌患者獲益，并一致確認(rèn)其會(huì)增加毒性。且患者上周期化療已發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制，本次方案應(yīng)盡可能減少患者骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，故臨床藥師建議醫(yī)生按說(shuō)明書(shū)推薦給藥速度用藥。如按原醫(yī)囑選用250 ml液體，相當(dāng)于每分鐘需滴166滴，溶媒液體量過(guò)多，不能滴完。建議選用100 ml 0.9%氯化鈉注射液配置，濃度為14 mg/ml，符合說(shuō)明書(shū)濃度要求，滴速60～70滴/min，可保證在30 min內(nèi)滴完，醫(yī)生接受此建議。

吉西他濱為低催吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)藥物，嘔吐發(fā)生率為10%～30%，《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014版)》[10]推薦的止吐方案為選用單一止吐藥物，如5-HT3受體抑制劑，本例患者選用的止吐方案為地塞米松+5-HT3抑制劑+質(zhì)子泵抑制劑，因?yàn)榈厝姿煽稍鰪?qiáng)5-HT受體抑制劑的作用，所以臨床藥師認(rèn)為此患者的預(yù)防性止吐方案選用“甲磺酸托烷司瓊注射液4.48 mg”或“地塞米松磷酸鈉10 mg+甲磺酸托烷司瓊注射液4.48 mg”更合理，不建議聯(lián)合使用奧美拉唑。醫(yī)生考慮為提高患者生活質(zhì)量，降低嘔吐風(fēng)險(xiǎn)，未采納此建議。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)：①患者上周期化療發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制，本次化療后密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)。吉西他濱可能會(huì)引起肝、腎損傷，用藥后定期監(jiān)測(cè)肝、腎功能和尿常規(guī)。②甲磺酸托烷司瓊常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、便秘、眩暈、疲勞和胃腸功能紊亂如腹痛和腹瀉等。告知患者注意起立行走時(shí)警惕因頭暈和疲勞跌倒。③告知護(hù)士更換奧美拉唑鈉注射液時(shí)，在滴注前后需充分沖管，以防發(fā)生輸液配伍變色。④飲食指導(dǎo)：告知患者化療期間少食多餐，進(jìn)食易消化飲食，于用藥前2 h進(jìn)餐。如惡心、嘔吐，要清淡飲食，進(jìn)食米粥、面條、蔬菜湯等。患者目前HGB偏低，有貧血，注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，多食含優(yōu)質(zhì)蛋白的食物和富含鐵的食物，如紫菜、海苔、蘑菇等。

3.2 血小板減少的治療分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 患者Ⅳ度血小板減少且上肢已有微小出血點(diǎn)，故治療方案首先要考慮升血小板和預(yù)防出血。先靜脈滴注酚磺乙胺防治血小板功能不良而引起的出血。酚磺乙胺說(shuō)明書(shū)推薦用法用量為“0.25～0.75 g/次，2～3次/d，稀釋后滴注”。此患者醫(yī)囑用法、用量合理。《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)(2014版)》指出，腫瘤化療所致血小板減少癥的治療主要包括輸注血小板和給予促血小板生長(zhǎng)因子治療。當(dāng)血小板≤10×109/L時(shí)，需預(yù)防輸注血小板。有出血危險(xiǎn)時(shí)，患者的血小板≤20×109/L，就可以考慮輸注血小板。此患者有自發(fā)性出血的高危險(xiǎn)性，入院第1天PLT 14×109/L，<20×109/L，已符合輸注血小板條件，申請(qǐng)濾白單采血小板。血小板輸注是對(duì)嚴(yán)重血小板減少癥患者最快、最有效的治療方法之一，然而患者可能產(chǎn)生血小板抗體而造成無(wú)效輸注或者輸注后免疫反應(yīng)。在規(guī)范輸注血小板的情況下，需要使用升血小板細(xì)胞因子來(lái)減少血小板輸注帶來(lái)的相關(guān)問(wèn)題。目前只有rhTPO和重組人白細(xì)胞介素-11兩種升血小板細(xì)胞因子被我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于此適應(yīng)證。

rhTPO是高特異性的血小板刺激因子，直接作用于骨髓造血干細(xì)胞，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，調(diào)控血小板生成的各個(gè)階段，特異性升高血小板。白細(xì)胞介素-11由人類骨髓基質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)及間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，可以促進(jìn)血細(xì)胞生長(zhǎng)；可以使外周血小板數(shù)目增多，同時(shí)使網(wǎng)織紅細(xì)胞和白細(xì)胞數(shù)目增加。王妍等[11]薈萃分析顯示，rhTPO在改善血小板最低值、提高血小板最高值、縮短血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間、縮短血小板恢復(fù)至≥75×109/L時(shí)間等方面均優(yōu)于重組人白細(xì)胞介素-11，且其不良反應(yīng)發(fā)生率更低，故為患者選擇立即皮下注射rhTPO升血小板治療。此藥適用于“血小板低于50×109/L且有必要升高血小板的患者”，患者PLT 14×109/L符合說(shuō)明書(shū)規(guī)定。專家共識(shí)和說(shuō)明書(shū)推薦劑量為300 U/kg，1次/d，患者體重52 kg，醫(yī)囑給予15 000 U，劑量合理。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)：①酚磺乙胺主要用于防治此患者因血小板減少而發(fā)生出血，用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)凝血功能，囑患者提防低血壓導(dǎo)致眩暈、跌倒。②使用rhTPO過(guò)程中定期檢查血常規(guī)，一般隔日1次，至少2次/周，但此患者血小板<25×109/L，且查體有出血癥狀，臨床藥師建議密切監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化和凝血功能，符合停藥指征后及時(shí)停藥。因rhTPO過(guò)量應(yīng)用可造成血小板過(guò)度升高，可能會(huì)導(dǎo)致并發(fā)血栓形成或血栓栓子。為了使發(fā)生血栓形成或血栓栓子的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，在應(yīng)用此藥時(shí)，不應(yīng)試圖使血小板計(jì)數(shù)達(dá)到正常值，停藥指征為患者PLT≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L。此患者用藥4 d后，復(fù)查PLT 75×109/L，較之前升高60×109/L，臨床藥師建議暫時(shí)停用rhTPO，隔日復(fù)查血小板，再確認(rèn)是否繼續(xù)使用，第6天復(fù)查PLT≥100×109/L，未再使用rhTPO。

3.3 白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少的治療分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 因患者伴發(fā)白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少，故考慮給予聯(lián)合使用rhG-CSF升白治療?！赌[瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南(2017版)》[12]指出，治療性使用重組人粒細(xì)胞刺激因子(rhG-CSF)的指征為外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1×109/L，而患者第1天NE為1.14×109/L，第2天NE降為0.48×109/L，故在第2天開(kāi)始給患者升白，用藥時(shí)機(jī)合理。rhG-CSF推薦劑量為每次2～5 μg/kg，1次/d，根據(jù)患者體重計(jì)算應(yīng)為260 μg，但患者實(shí)際用量為400 μg，給藥劑量高于常規(guī)推薦劑量，但未超過(guò)安全劑量1 040 μg(20 μg/kg)。rhG-CSF停藥指征為“外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值從最低點(diǎn)恢復(fù)至正?；蚪咏Ｋ?NE回升至2×109/L以上時(shí))”。但此患共用藥2 d，入院第4天復(fù)查NE 1.93×109/L，接近正常值，停用rhG-CSF。臨床藥師分析，rhG-CSF藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性，皮下注射3.45、11.5 μg/kg，血藥峰濃度分別為4、49 ng/ml，相差近10倍。此藥主要經(jīng)腎臟清除，清除率取決于血藥濃度和ANC，清除率為0.5～0.7 ml/(min · kg)。此患者用藥劑量為7.69 μg/kg，很可能導(dǎo)致患者血藥峰濃度數(shù)倍于正常劑量，既增加了腎臟的負(fù)擔(dān)，也影響了藥物的療效，故臨床藥師認(rèn)為，總劑量不變，單次給藥劑量200 μg，療程4 d，患者會(huì)更加獲益?；颊撷舳攘Ｈ保t(yī)生因擔(dān)心患者免疫抑制并發(fā)感染，為盡快升白，未采納臨床藥師建議。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)：隔日監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)，符合停藥指征后及時(shí)停用rhG-CSF。注意監(jiān)測(cè)患者體溫，囑患者注意保溫，避免著涼。因患者未伴發(fā)熱，咳嗽、咳痰等感染癥狀，故臨床藥師建議暫不預(yù)防性使用抗菌藥物，醫(yī)生采納建議。rhG-CSF可引起輕微的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適、乏力、膝關(guān)節(jié)痛、頭痛、頭暈、血壓升高，導(dǎo)致輕、中度骨痛的發(fā)生率為10%～30%[13]，囑患者如發(fā)生骨痛，及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員，可給予非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥治療。本次治療過(guò)程中患者未發(fā)生上述明顯不良反應(yīng)。

3.4 貧血的治療分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 因患者伴發(fā)貧血，故考慮給予聯(lián)合使用EPO抗貧血治療?！赌[瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南(2015-2016版)》[14]根據(jù)中國(guó)的國(guó)情，推薦重組人促紅素治療化療相關(guān)性貧血的HGB初始值≤100 g/L；認(rèn)為其化療相關(guān)性貧血的HGB目標(biāo)值為110～120 g/L。如果超過(guò)120 g/L，則需要根據(jù)患者的個(gè)體情況減少劑量或者停止使用。此患者HGB 96 g/L，給藥時(shí)機(jī)合理。推薦劑量150 U/kg或10 000 U，每周3次，或36 000 U，每周1次，皮下注射，1個(gè)療程4～6周。此患者單次給藥劑量10 000 IU合理，入院期間共用藥3次，給藥頻次合理。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)：①使用EPO時(shí)，每4周監(jiān)測(cè)患者紅細(xì)胞比容和HGB，紅細(xì)胞比容如>40%時(shí)，應(yīng)減少本藥的劑量直至紅細(xì)胞比容降至36%。當(dāng)治療再次開(kāi)始時(shí)，或調(diào)整劑量維持需要的紅細(xì)胞比容時(shí)，本藥應(yīng)以25%的劑量減量。如起始劑量即獲得較快的紅細(xì)胞比容增加(如2周內(nèi)增加4%)，本藥也應(yīng)減量。如HGB上升≥10 g/L，繼續(xù)用藥至HGB≥120 g/L，則停止使用。如HGB無(wú)明顯改善(上升≤10 g/L)，增加劑量至300 U/kg或20 kU，每周3次，或36 kU，每周2次皮下注射，并根據(jù)情況進(jìn)行補(bǔ)充鐵劑。②囑患者葉酸或維生素B12缺乏可降低EPO的療效，避免不當(dāng)聯(lián)合用藥。③每周監(jiān)測(cè)離子，因EPO可引起血清鉀輕度升高，故用藥期間應(yīng)適當(dāng)調(diào)整飲食，如發(fā)生血鉀升高，建議醫(yī)生注意調(diào)整劑量。

4 討論

臨床藥師在開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)時(shí)，往往主要以藥物治療方案常見(jiàn)的不良反應(yīng)和相互作用為切入點(diǎn)[15]。GP方案骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)較高，以此患者為例，一線1個(gè)周期GP方案化療后，第8天患者發(fā)生骨髓抑制，對(duì)癥治療后患者明顯好轉(zhuǎn)出院，但第30天左右再次發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制反應(yīng)。

臨床藥師根據(jù)指南、循證醫(yī)學(xué)、藥學(xué)證據(jù)及患者實(shí)際情況，分析患者上次化療方案的骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，以及治療好轉(zhuǎn)后血小板、白細(xì)胞、粒細(xì)胞再次減少的原因，提示醫(yī)生注意聯(lián)合化療方案可能會(huì)因2種藥品骨髓抑制發(fā)生的時(shí)間差異，出現(xiàn)2次骨髓抑制的最低點(diǎn)。此外，臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)吉西他濱不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不但與劑量相關(guān)，還與給藥頻次和給藥速度有關(guān)。醫(yī)生和臨床藥師對(duì)同一篇文獻(xiàn)的關(guān)注點(diǎn)和理解不同，得出的結(jié)論也不同。一些文獻(xiàn)已證實(shí)，以固定劑量率(FDR)給予吉西他濱，能最大限度地增加胞內(nèi)磷酸化形式吉西他濱的濃度[6-7]。在一些隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱FDR滴注[10 mg/(m2· min)]比按標(biāo)準(zhǔn)30 min內(nèi)輸注能獲得更好的生存時(shí)間。2018版《NCCN臨床實(shí)踐指南：胰腺癌》提出，吉西他濱治療晚期胰腺癌時(shí)，F(xiàn)DR吉西他濱[10 mg/(m2· min)]方案是30 min標(biāo)準(zhǔn)輸注方案的合理替代選擇(2B類)。醫(yī)生據(jù)此認(rèn)為，GP方案FDR輸注吉西他濱是治療非小細(xì)胞肺癌更好的給藥方式，但未重視文獻(xiàn)中也同時(shí)確認(rèn)其骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)比30 min標(biāo)準(zhǔn)方案更高。臨床藥師認(rèn)為，現(xiàn)有證據(jù)僅證明FDR吉西他濱[10 mg/(m2· min)]方案在治療胰腺癌時(shí)患者獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，但不能直接證實(shí)在治療肺癌時(shí)同樣獲益。臨床藥師檢索了FDR吉西他濱[10 mg/(m2· min)]方案治療非小細(xì)胞肺癌的RCT臨床試驗(yàn)或Meta分析文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，在治療晚期非小細(xì)胞肺癌時(shí)，F(xiàn)DR吉西他濱[10 mg/(m2· min)]方案不僅不能改善患者的ORR和1年SR，還增加了Ⅲ、Ⅳ級(jí)骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥和貧血)和腹瀉、疲勞的風(fēng)險(xiǎn)。

此患者已發(fā)生2次嚴(yán)重的骨髓抑制反應(yīng)，影響了化療的順利進(jìn)行，更應(yīng)將避免再次發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制、保障化療順利進(jìn)行放在首位，建議醫(yī)生在下次化療方案中調(diào)整吉西他濱的配置濃度，并在30 min內(nèi)滴完，最終與醫(yī)生對(duì)此患者的治療達(dá)成共識(shí)。但也應(yīng)思考吉西他濱FDR[10 mg/(m2· min)]方案在胰腺癌時(shí)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)30 min方案，是否可能也存在其他速率更佳的FDR方案適用于治療其他腫瘤(如非小細(xì)胞肺癌)，但這有待于進(jìn)一步的臨床研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

臨床情況千變?nèi)f化，可能用到各種不同的藥品，這就需要臨床藥師熟練掌握各種藥物的藥理特征。對(duì)腫瘤專業(yè)臨床藥師而言，不但要了解獨(dú)立的每種藥物，更應(yīng)將多種化療藥物組成的治療方案視為一個(gè)小整體，將化療方案和輔助治療方案視為一個(gè)大整體，分析聯(lián)用藥物間的相互作用，針對(duì)患者具體情況，全面考慮各種因素對(duì)治療過(guò)程及效果的影響，以求減輕藥物的毒副作用，使患者獲得最好的療效。

在對(duì)此例患者的治療過(guò)程中，臨床藥師通過(guò)詳細(xì)查閱患者所用藥物的說(shuō)明書(shū)、相關(guān)指南、文獻(xiàn)等相關(guān)資料，制定監(jiān)護(hù)計(jì)劃，對(duì)給藥時(shí)機(jī)和停藥時(shí)機(jī)、患者用藥安全監(jiān)護(hù)、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及治療措施提出建議，并對(duì)臨床藥師在其中的參與點(diǎn)、思維模式和可提供的藥學(xué)服務(wù)進(jìn)行了總結(jié)，為探討腫瘤專科臨床藥師如何開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作提供參考。