朱 紅，杜春輝，王天珩，趙慶國(guó)*

0 引言

肝硬化患者因肝臟功能受損，蛋白合成能力降低，凝血因子合成減少，常出現(xiàn)凝血功能障礙。維生素K1是肝臟合成部分凝血因子所必需的物質(zhì)，臨床上常通過(guò)補(bǔ)充維生素K1來(lái)改善患者的凝血功能。然而，隨著維生素K1在臨床的廣泛使用，維生素K1注射液引發(fā)的不良反應(yīng)報(bào)道也越來(lái)越多，有的甚至危及患者生命[1]。為了探究臨床藥師對(duì)患者應(yīng)用維生素K1注射液的情況進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)的效果，本研究對(duì)我院2016-2017年使用維生素K1的肝病患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 總結(jié)對(duì)比2016年1月至2017年12月臨床藥師干預(yù)前后我院肝硬化患者使用維生素K1注射液的合理率及因注射維生素K1導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率。排除婦產(chǎn)科和新生兒科的患者，其余病例列入統(tǒng)計(jì)范疇。所有接受維生素K1注射液治療的患者均出現(xiàn)凝血功能障礙，凝血酶原活動(dòng)度(Prothrombin activity，PTA)均<50%。

1.2 方法 我院藥學(xué)部根據(jù)醫(yī)院規(guī)章制度、相關(guān)文獻(xiàn)及我院目前使用的維生素K1的說(shuō)明書(shū)，制定維生素K1注射液合理使用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1。

1.3 干預(yù)措施 臨床藥師向臨床醫(yī)師講解維生素K1藥物的藥學(xué)特點(diǎn)，尤其是用法用量、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理毒性、不良反應(yīng)及發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)后的處理措施等方面的知識(shí)。

加強(qiáng)審查和點(diǎn)評(píng)的力度：臨床藥師每天對(duì)分管病區(qū)的用藥醫(yī)囑進(jìn)行審核，發(fā)現(xiàn)用藥不合理的現(xiàn)象直接提醒臨床醫(yī)師。此外，對(duì)全院28個(gè)科室，每月由系統(tǒng)隨機(jī)抽取的280份病例(每個(gè)病區(qū)10份)進(jìn)行全醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)，每年對(duì)維生素K1的使用進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)。對(duì)不合理用藥的情況進(jìn)行通報(bào)：臨床藥師可通過(guò)全院每月合理用藥醫(yī)師大會(huì)和藥訊對(duì)不合理用藥的情況進(jìn)行通報(bào)，提醒醫(yī)師避免出現(xiàn)用藥錯(cuò)誤。經(jīng)濟(jì)懲罰：臨床藥師將多次不合理使用藥物的醫(yī)師及科室上報(bào)給醫(yī)療科，并提交專(zhuān)家組進(jìn)行討論、評(píng)估，對(duì)存在不合理使用情況的醫(yī)師及科室給予相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)懲罰。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。兩組計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后合理用藥情況比較 干預(yù)后，我院2017年維生素K1使用的合理率高于2016年(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.2 干預(yù)前后不良反應(yīng)發(fā)生的情況 我院2016-2017年共上報(bào)維生素K1注射液不良反應(yīng)83例，具體維生素K1不良反應(yīng)給藥方式統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表3，各科室自愿上報(bào)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表4。肌肉注射不良反應(yīng)表現(xiàn)多為注射部位皮疹、瘙癢等局部反應(yīng)；而靜脈給藥不良反應(yīng)多為腰背疼痛、胸悶、心慌等全身反應(yīng)，這與國(guó)家ADR中心報(bào)告維生素K1所致嚴(yán)重ADR主要為靜脈給藥(95.3%)的數(shù)據(jù)相符[1]。盡管本研究顯示，肌肉注射與稀釋后靜脈滴注不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但馬丁代爾藥物大典(第37版)指出，維生素K1即使稀釋后靜脈滴注，也有發(fā)生過(guò)敏性休克甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)[2]。通過(guò)藥學(xué)干預(yù)，我院2017年維生素K1相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較2016年相比明顯下降(P<0.05)。

3 討論

維生素K1注射液說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為主要用于維生素K 缺乏引起Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成障礙或異常而致的出血，香豆素類(lèi)、水楊酸鈉等所致的低凝血酶原血癥和新生兒出血，以及長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素K缺乏。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，維生素K1注射液臨床應(yīng)用過(guò)程中存在不合理使用現(xiàn)象，如超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、不適宜的給藥途徑等，加大了維生素K1注射液臨床使用的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

3.1 安全性 維生素K1的基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌，具有半抗原性，可與血液中的蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原而具有免疫原性，引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)[3]。維生素K1結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，遇光易變色、分解變質(zhì)，折光率、吸收度均發(fā)生改變，藥品質(zhì)量已不符合《中國(guó)藥典》要求，可引起寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應(yīng)[3]。2017年我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了關(guān)于修訂維生素K1注射液說(shuō)明書(shū)的公告(2017年第115號(hào))，增加了說(shuō)明書(shū)中注意事項(xiàng)：維生素K1遇光快速分解，使用過(guò)程中應(yīng)避光[4]。我院使用維生素K1注射液均未采取避光措施。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的維生素K1注射液的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件的表現(xiàn)包括：全身性損害(占49.2%)，呼吸系統(tǒng)損害(占26.5%)，心血管系統(tǒng)損害(占12.92%)。全身性損害主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克(328例)、過(guò)敏樣反應(yīng)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、呼吸急促、支氣管痙攣等；心血管系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為低血壓、心悸、心動(dòng)過(guò)速等，絕大部分由靜脈給藥引起[1]。

表1 維生素K1合理使用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表2 干預(yù)前后維生素K1注射液合理用藥情況比較(例，%)

注：*合理率為肌肉注射與皮下注射所占比率。與2016年比較，#P<0.01

表3 我院2016-2017年維生素K1不良反應(yīng)給藥方式(例，%)

表4 我院2016-2017年維生素K1注射液不良反應(yīng)情況

注：與2016年比較，#P<0.05

維生素K1注射液說(shuō)明書(shū)推薦給藥途徑為肌內(nèi)或深部皮下注射10 mg/次，1～2次/d，24 h內(nèi)總量不超過(guò)40 mg，用于重癥患者靜注時(shí)，給藥速度不應(yīng)超過(guò)1 mg/min。研究顯示，注射維生素K1后156例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例中，靜脈用藥組的嚴(yán)重病例構(gòu)成比為29.24%，明顯高于非靜脈用藥組的10.71%，其中96.2%的病例為靜脈給藥[3]。本研究發(fā)生不良反應(yīng)的病例中，莫非氏管靜滴61例(占73.49%)，靜脈滴注15例(占18.07%)，肌肉注射6例(占7.23%)，靜脈推注1例(占1.21%)。嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者均為靜脈注射給藥?！端幬锱R床信息參考》(MCDEX)中指出，本藥肌肉注射和靜脈注射時(shí)可導(dǎo)致包括死亡在內(nèi)的嚴(yán)重ADR，肌內(nèi)和靜脈給藥途徑僅在皮下給藥途徑不可行且必須時(shí)才可使用。而莫非氏管靜滴給藥時(shí)，單位時(shí)間滴入藥物濃度過(guò)高，且進(jìn)入體內(nèi)的速度也無(wú)法達(dá)到說(shuō)明書(shū)要求。因此，根據(jù)說(shuō)明書(shū)推薦，應(yīng)深部皮下注射給予維生素K1注射液。

皮疹是肌肉注射維生素K1時(shí)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，通常在停藥后逐漸消褪，但有時(shí)亦可能持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。有報(bào)道，患者肌肉注射維生素K1注射液10 mg/ml，持續(xù)2周后，注射部位產(chǎn)生皮疹、硬結(jié)，看似像“帶左輪手槍的牛仔腰帶”的典型外觀，并且停藥后2年，這種硬皮病樣病變?nèi)猿掷m(xù)存在[5]。我院數(shù)據(jù)也顯示，肌肉注射與稀釋后靜脈滴注的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，減少維生素K1不必要的使用、規(guī)范給藥方法是減少維生素K1不良反應(yīng)的唯一途徑。

3.2 必要性 維生素K1說(shuō)明書(shū)上明確指出，嚴(yán)重肝臟疾患或肝功不良者禁用，對(duì)有肝功能損傷的患者療效不明顯，盲目加量可加重肝損傷。目前對(duì)于肝硬化患者是否使用維生素K1改善凝血功能仍存在爭(zhēng)議。我國(guó)肝衰竭指南指出，肝衰竭患者常合并維生素K缺乏，推薦常規(guī)使用維生素K(5～10 mg)，因此，適當(dāng)補(bǔ)充維生素K是有必要的[6]。而2016年國(guó)外指南提出“止血再平衡”概念，不再推薦應(yīng)用維生素K預(yù)防性矯正凝血水平[7-8]。

凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time，PT)延長(zhǎng)是判斷肝病患者病情輕重及預(yù)后的重要指標(biāo)，活化部分凝血活酶時(shí)間(Activated partial thromboplastin time，APTT)是對(duì)內(nèi)源凝血系統(tǒng)較敏感的指標(biāo)。PTA是判斷肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重程度及預(yù)后的敏感指標(biāo)。我國(guó)肝衰竭指南指出，PT<50%就需要進(jìn)行積極處理，臨床上通常給予維生素K1用于改善PT延長(zhǎng)和PTA下降。但PT 在非維生素K依賴(lài)的凝血因子缺乏時(shí)也有可能延長(zhǎng)，因此，PT、PTA、APTT等指標(biāo)用來(lái)評(píng)估肝硬化患者缺乏維生素K引起的出血風(fēng)險(xiǎn)意義不大[9]。異常凝血酶原(Protein-Ⅱ induced by Vitamin K absence，PIVKA-Ⅱ)能更敏感地檢出患者體內(nèi)維生素K的水平，是國(guó)外推薦的檢測(cè)指標(biāo)[10]。因此不能僅憑PT及PT延長(zhǎng)就給予補(bǔ)充維生素K1。

除說(shuō)明書(shū)推薦的適應(yīng)證外，國(guó)外文獻(xiàn)亦有報(bào)道，對(duì)于一些膽管炎、脂肪沉積癥等明確維生素K吸收障礙的凝血功能障礙患者，可以給予維生素K治療[11]。我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)指出，對(duì)于阻塞性黃疸、腸功能障礙、服用華法林、長(zhǎng)期應(yīng)用影響維生素K吸收及代謝的抗菌藥物的患者，可以給予肌肉或靜脈注射維生素K1[12]。維生素K1為脂溶性，必須依賴(lài)膽汁吸收，因此，禁食或膽汁淤積性黃疸患者補(bǔ)充維生素K療效較佳。

我院臨床藥師通過(guò)制定維生素K1注射液合理使用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，減少維生素K1注射液不必要的臨床應(yīng)用，對(duì)使用維生素K1的患者確定適宜的有效性監(jiān)護(hù)指標(biāo)，確保治療有效。

3.3 有效性 維生素K1的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，給藥后可顯著降低PIVKA-Ⅱ水平，并且單次劑量靜注10 mg可使維生素K1血液水平維持至少1周[13]。然而，有報(bào)道，皮下注射維生素K13 d后，PT、APTT、PIVKA-Ⅱ、凝血因子Ⅶ(Factor-Ⅶ)、蛋白C(Protein-C)、蛋白S(Protein-S)等維生素K依賴(lài)性蛋白并無(wú)顯著改善[14]。這可能因?yàn)楦尾』颊吒渭?xì)胞合成功能受損，因而出現(xiàn)凝血因子合成不足，其凝血功能障礙并非是缺乏合成凝血因子的原料造成，故在這種情況下，即使再補(bǔ)充原料，細(xì)胞仍不能合成足夠的凝血因子。也有研究者建議將維生素K1有效性的終點(diǎn)定義為INR下降30%或INR下降到≤1.5[15]。

因此，對(duì)于有適應(yīng)證的患者，藥師建議應(yīng)在給予維生素K1(10 mg/次)連續(xù)補(bǔ)充3 d后，檢測(cè)其PT、PTA、APTT、INR等值，有條件者可以檢測(cè)PIVKA-Ⅱ，若以上指標(biāo)沒(méi)有很大改善，說(shuō)明維生素K1效果不佳，建議停藥，應(yīng)根據(jù)凝血功能檢測(cè)結(jié)果，酌情輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等[11，16]。藥師通過(guò)合理的維生素K1注射液使用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)維生素K1使用的病例進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，建議使用后無(wú)效的病例停藥，確保了維生素K1使用的有效性。

4 結(jié)語(yǔ)

臨床應(yīng)充分了解維生素K1的特點(diǎn)和使用注意事項(xiàng)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證和用法用量使用：接診時(shí)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者既往過(guò)敏史，對(duì)于有過(guò)敏史及過(guò)敏體質(zhì)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，對(duì)于既往有維生素K1注射液過(guò)敏史的患者應(yīng)禁用；維生素K1注射液應(yīng)嚴(yán)格避光保存，配制藥液前后應(yīng)觀察藥液外觀性狀；給藥時(shí)盡量采用肌內(nèi)、皮下注射，靜脈注射速度不應(yīng)超過(guò)1 mg/ml，并加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)過(guò)敏癥狀，應(yīng)立即停藥，并迅速搶救處理；維生素K1與其他止血藥聯(lián)用時(shí)，有不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)，最好單獨(dú)輸注，必須聯(lián)用時(shí)，不宜用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)；在給藥3 d，后復(fù)查患者凝血指標(biāo)，評(píng)估維生素K1使用效果，若不佳則換用其他治療方法，確保維生素K1的合理安全使用。