馮 媛，姜 炅，劉 欣

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，西安 710004)

炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn′s disease,CD)，是一種慢性非特異性的腸道炎癥性疾病，具有易復(fù)發(fā)、可癌變、好發(fā)于青壯年等特點(diǎn),且發(fā)病呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，已成為全球范圍內(nèi)的健康負(fù)擔(dān)[1]。目前其病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，普遍認(rèn)為是遺傳易感性、免疫、腸道微生物及環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果[2]，其中腸道微生物發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[3]。

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是一種革蘭陰性微需氧菌，呈螺旋狀，有鞭毛。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，北歐和北美的感染率約為1/3，而歐洲南部、東歐、南美洲和亞洲超過1/2[4]。目前公認(rèn)Hp主要定植于胃內(nèi),與慢性胃炎、消化道潰瘍及腫瘤密切相關(guān)?？山柚蛩孛?、空泡形成細(xì)胞毒素A、細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(cytotoxin-associated gene A,CagA)、脂多糖等致病因子損害宿主組織。隨著近些年對(duì)Hp研究的不斷深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Hp與多種自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性硬皮病、原發(fā)性膽汁性肝硬化等)密切相關(guān)[5]，而且已證實(shí)Hp感染與哮喘、過敏和胃食管反流病呈負(fù)相關(guān)。主要機(jī)制包括T輔助細(xì)胞(helper T cell,Th)1/Th2免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)增多等[6-7]。

鑒于IBD致病因素既涉及腸道微生物，又涉及免疫，因此，Hp與IBD的相關(guān)性以及產(chǎn)生相關(guān)性的機(jī)制得到學(xué)界的高度關(guān)注，該方面的研究也成為近年熱點(diǎn)。目前已通過聚合酶鏈反應(yīng)在腸黏膜及糞便中檢測(cè)到Hp DNA的存在[8-9]。但是，對(duì)于Hp感染與IBD發(fā)病相關(guān)性的研究結(jié)果尚不十分一致?，F(xiàn)就Hp感染與IBD發(fā)病的相關(guān)性及其潛在機(jī)制進(jìn)行綜述，以期對(duì)IBD有更加深入的認(rèn)識(shí)，更好地指導(dǎo)臨床工作。

1 Hp感染與IBD

1.1Hp感染與IBD發(fā)病無關(guān) 部分研究表明Hp感染與IBD發(fā)病不相關(guān)。Bell等[10]提取了30例IBD患者的結(jié)腸黏膜組織，基因擴(kuò)增后發(fā)現(xiàn)螺桿菌屬基因雜交均陰性。也有研究通過檢測(cè)110例IBD患者和100例健康對(duì)照者血清中Hp的IgG抗體，發(fā)現(xiàn)IBD組Hp IgG的陽性率基本接近對(duì)照組(45%比52%)[11]。Pellicano等[12]使用13C尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)20例首次確診、未曾用抗生素的IBD患者及29例特發(fā)性便秘患者Hp感染情況，發(fā)現(xiàn)IBD患者中Hp的感染率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2)。Zhang等[13]通過聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)IBD患者和對(duì)照組結(jié)腸黏膜組織中的Hp16s rDNA也得出相同結(jié)論。

1.2Hp感染與IBD發(fā)病呈正相關(guān) 亦有研究表明Hp感染與IBD發(fā)病呈正相關(guān)。Man等[9]通過檢測(cè)Hp DNA發(fā)現(xiàn)29例CD患兒Hp陽性率遠(yuǎn)高于11例無癥狀健康兒童(59%比9%)。Kori等[14]也發(fā)現(xiàn)IBD患兒中Hp的感染率更高。另有研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上根除Hp會(huì)使促炎癥細(xì)胞因子下降更明顯，炎癥抑制更佳，間接證明了Hp能增強(qiáng)UC的炎癥反應(yīng)，與UC發(fā)病呈正相關(guān)[15]。

1.3Hp感染與IBD發(fā)病呈負(fù)相關(guān)關(guān)系 丹麥的一項(xiàng)歷史性隊(duì)列研究[16]證實(shí)Hp陽性人群的CD患病率低于Hp陰性人群(OR=0.36，95%CI0.17～0.75)，且在隨后6年的隨訪中CD發(fā)病率也同樣低于Hp陰性人群(RR=0.59，95%CI0.36～0.96)，可見Hp感染可能是CD發(fā)展的保護(hù)性因素。除了丹麥地區(qū)外，針對(duì)其他地區(qū)的一些研究也得出相同結(jié)論。有研究分析了10個(gè)歐洲國(guó)家、日本、美國(guó)和澳大利亞的19份CD流行率研究資料、22份CD發(fā)病率研究資料以及Hp流行率研究資料，發(fā)現(xiàn)CD的患病率和發(fā)病率均與Hp感染呈負(fù)相關(guān)[17]。另有研究通過納入159例IBD患者和1 209例非IBD患者對(duì)Hp相關(guān)性胃炎與IBD的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)IBD組Hp相關(guān)性胃炎的患病率低于對(duì)照組(3.8%比13.2%),且Hp陰性的胃炎患者中患IBD者是Hp陽性胃炎患者的3.3倍，間接證實(shí)Hp感染與IBD呈負(fù)相關(guān)[18]。Basturk等[19]的一項(xiàng)研究也得出相同結(jié)論。國(guó)外的一項(xiàng)Meta分析通過檢索2014年9月之前發(fā)表的文獻(xiàn)，納入了33項(xiàng)研究(4 400例IBD和4 763例對(duì)照，對(duì)照中包括1 274例健康人和3 489例非IBD患者)，也證明了Hp感染可能是IBD發(fā)展的保護(hù)性因素[20]。

周璐棉等[21]收集了58例初發(fā)型UC患者作為病例組，選擇同期就診的80例有消化道癥狀且腸鏡檢查無器質(zhì)性病變的患者作為對(duì)照組，分析結(jié)果顯示Hp感染與UC呈負(fù)相關(guān)，且隨著UC病變程度的加重或者病變范圍的增大，Hp感染率均呈下降趨勢(shì)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而胡愛艷[22]研究也進(jìn)行了組間比較，結(jié)果卻顯示病變范圍局限于直腸的患者Hp感染率高于病變位于廣泛結(jié)腸的患者，臨床緩解組、輕度活動(dòng)組Hp感染率均高于重度活動(dòng)組，但在病變范圍相近者或病情活動(dòng)程度相近者Hp感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明Hp感染可能是UC的保護(hù)因素。以229例CD患者作為試驗(yàn)組，248例非消化系統(tǒng)疾病人群作為對(duì)照組的研究[23]也發(fā)現(xiàn)CD患者Hp的感染率明顯低于對(duì)照組(27.1%比47.9%)，且亞組分析顯示隨著CD病變程度的加重或者病變范圍的增大，Hp感染率均呈下降趨勢(shì)。也有研究對(duì)UC與CD之間Hp感染率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示UC與CD患者Hp感染率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。Wu等[25]通過一項(xiàng)納入1 299例IBD患者和1 817例對(duì)照的Meta分析也證實(shí)IBD患者Hp感染率低于對(duì)照組(24.9%比48.3%，P<0.001),說明了亞洲人群中IBD患者的Hp感染率低于非IBD患者，最新的一項(xiàng)Meta分析也說明Hp感染可能對(duì)IBD發(fā)展起到保護(hù)作用[26]。

除此之外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也提示了Hp與IBD發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。如有實(shí)驗(yàn)表明與單純TNBS組相比，TNBS+NCTC 11639(Hp)組小鼠結(jié)腸壁明顯增厚，炎癥程度明顯減輕，黏膜潰瘍減少。證實(shí)Hp可以減輕TNBS引起的結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度[27]。同時(shí)，流行病學(xué)資料提示經(jīng)濟(jì)條件好、發(fā)達(dá)國(guó)家Hp感染率低，IBD卻更流行。在Hp流行的地區(qū)開始進(jìn)行抗Hp治療消化性潰瘍后,IBD的發(fā)病率卻呈穩(wěn)步增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]，也間接說明Hp與IBD呈負(fù)相關(guān)。

2 Hp感染與IBD相關(guān)性產(chǎn)生機(jī)制

2.1Hp感染與IBD正相關(guān)關(guān)系的產(chǎn)生機(jī)制 Hp感染與IBD的正相關(guān)關(guān)系主要有以下幾方面解釋：①Hp感染后通過尿素酶及細(xì)胞毒素的作用直接損傷回腸或結(jié)腸黏膜[28]；②Hp通過激活黏膜相關(guān)淋巴組織引起炎癥發(fā)生并促進(jìn)發(fā)展,Duchmann等[29]研究證實(shí)細(xì)菌特異性T細(xì)胞克隆可以加重IBD患者腸道黏膜的炎癥；③Hp致小鼠血小板活化、聚集，導(dǎo)致胃及腸道上皮中微血栓形成，進(jìn)一步加重梗死及潰瘍[30]；④Hp的脂多糖通過上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，使一氧化氮釋放增加，干擾小腸細(xì)胞DNA的修復(fù)引起IBD[31]；⑤高內(nèi)皮小靜脈樣血管上外周淋巴結(jié)區(qū)素引起T細(xì)胞募集在UC發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮部分作用[32]。

2.2Hp感染與IBD負(fù)相關(guān)關(guān)系產(chǎn)生機(jī)制

2.2.1基因作用 研究發(fā)現(xiàn)CD患者ATG16L1基因的多態(tài)性、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2缺陷或移碼突變、Xbp1缺失將影響潘氏細(xì)胞抗菌肽，特別是α-防御素的產(chǎn)生和分泌，導(dǎo)致患者對(duì)Hp的易感性增加[33-36]。Hp基因組獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)序列5′-TTTAGGG能通過Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)9信號(hào)通路積極抑制樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-12和干擾素(interferon,IFN)-1，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用[37]。同時(shí)Hp DNA可以增高免疫調(diào)節(jié)序列與免疫刺激序列的比值，抑制小鼠骨髓來源的DC產(chǎn)生IL-12，進(jìn)而抑制早期Th細(xì)胞向Th1分化，減輕炎癥反應(yīng)。Hp DNA也能抑制大腸埃希菌DNA所引起IFN-1和IL-12的產(chǎn)生,間接減輕腸道炎癥。除此之外，Hp DNA還可使DC重新轉(zhuǎn)化為致耐受性DC，致耐受性DC可使幼稚T細(xì)胞轉(zhuǎn)化成Treg，Treg可通過表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)-β、IL-10發(fā)揮抑制自身免疫反應(yīng)及超敏T細(xì)胞反應(yīng)的作用，進(jìn)而介導(dǎo)外周免疫耐受[38-39]。

2.2.2環(huán)境作用 衛(wèi)生環(huán)境的改善，生活水平的提高，增加了IBD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有Meta分析顯示，居住在城市環(huán)境中，UC患病的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.2倍，CD增加了1.4倍[40]，這也驗(yàn)證了作為IBD的發(fā)病潛在機(jī)制之一的“衛(wèi)生假說”。有證據(jù)顯示衛(wèi)生水平較高會(huì)減少人們接觸無害微生物的機(jī)會(huì)，降低DC的成熟和T細(xì)胞調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能，當(dāng)接觸一些抗原時(shí)便發(fā)生異常免疫應(yīng)答，引起一些諸如IBD的免疫相關(guān)性疾病[41]。還有一些學(xué)者考慮這種負(fù)相關(guān)可能受社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的影響，如Triantafillidis和Gikas[42]發(fā)現(xiàn)2012年49歲及以下患者比2002年同年齡段患者Hp感染率低(19%比25%,P=0.487),50歲及以上患者兩個(gè)年份的Hp感染率比較得出一致結(jié)論(38%比58%，P=0.23)。這也解釋了發(fā)達(dá)國(guó)家IBD發(fā)病率相對(duì)高的原因。

2.2.3免疫作用

2.2.3.1使Th1/Th17向Treg方向轉(zhuǎn)換 Hp感染使宿主的免疫應(yīng)答從促炎性Th1/Th17反應(yīng)向增加Treg方向轉(zhuǎn)換,Treg增加所產(chǎn)生的效應(yīng)對(duì)IBD具有保護(hù)作用。

Higgins等[43]實(shí)驗(yàn)顯示，鼠沙門菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠中Hp感染者要比未感染者的結(jié)腸炎表現(xiàn)輕，進(jìn)一步研究顯示Hp與傷寒沙門菌協(xié)同感染相對(duì)于單純傷寒沙門菌感染能抑制盲腸IL-6和IL-17 mRNA表達(dá)，引起腸系膜淋巴結(jié)產(chǎn)生IL-10,而IL-10由Treg細(xì)胞產(chǎn)生，說明Hp感染可使宿主的免疫應(yīng)答向免疫耐受方向轉(zhuǎn)換。另有研究比較了TNBS+NCTC 11639組小鼠與單純TNBS組小鼠參與Th17、Th1和Th2免疫應(yīng)答的多種炎癥介質(zhì)mRNA的表達(dá)[27]。發(fā)現(xiàn)，TNBS+NCTC 11639處理的小鼠結(jié)腸組織中Th17相關(guān)細(xì)胞因子(IL-23p19、IL-17A、IL-6、IL-1β、TGF-β和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3)的表達(dá)明顯低于僅用TNBS者。同樣，Th1相關(guān)細(xì)胞因子(IL-12p35、腫瘤壞死因子-α、IFN-γ和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1)的表達(dá)也明顯低于單用TNBS的小鼠。但Th1相關(guān)細(xì)胞因子的變化明顯弱于Th17相關(guān)細(xì)胞因子的變化。經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)，小鼠結(jié)腸黏膜Th17細(xì)胞水平下降。

同時(shí)，也有研究證實(shí)Hp感染的個(gè)體Treg細(xì)胞的表達(dá)水平升高。半成熟DC通過IL-10、TGF-β和視黃酸的產(chǎn)生以及程序性死亡受體的形成，提高耐受DC的耐受性，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的表達(dá)[44]。目前，利用缺乏IL-10的自發(fā)性結(jié)腸炎的小鼠模型也已經(jīng)證實(shí)了Treg細(xì)胞在IBD發(fā)病機(jī)制中的重要性。

2.2.3.2下調(diào)DC免疫分子表達(dá) 許春娣等[45]將小鼠隨機(jī)分為正常組、DSS(3%葡聚糖硫酸鈉)組、Hp感染DSS模型組,結(jié)果顯示相對(duì)于DSS組,免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示Hp感染DSS組樹突細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子-3-結(jié)合非整合素分子(dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintegrin，DC-SIGN)表達(dá)下調(diào)；流式細(xì)胞術(shù)也顯示Hp感染的IBD小鼠模型組上皮細(xì)胞DC-SIGN、CD86、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ分子表達(dá)下調(diào)；脾臟樹突細(xì)胞DC-SIGN、CD80、CD86、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ分子的表達(dá)下調(diào)。進(jìn)而表明Hp感染引起IBD小鼠模型中上皮細(xì)胞和外周血DC分子的下調(diào),可能在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮保護(hù)性的作用。

2.2.3.3通過TLR-2/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3/胱天蛋白酶1/IL-18信號(hào)軸誘導(dǎo)免疫耐受 TLR主要識(shí)別脂多糖，激活核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)，活化的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，激活與炎癥有關(guān)的多種細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。Hp表達(dá)TLR-2配體，其支配細(xì)菌與DC以及其他固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞包括B細(xì)胞相互作用，驅(qū)動(dòng)DC產(chǎn)生耐受性反應(yīng)，引導(dǎo)對(duì)Hp抗原的Treg偏倚反應(yīng)，并抑制T效應(yīng)反應(yīng)。另外TLR-2信號(hào)是Hp誘導(dǎo)產(chǎn)生和分泌IL-10所必需的，而IL-10具有大量的抗炎和調(diào)節(jié)作用。當(dāng)缺乏TLR-2時(shí)，DC不能進(jìn)行核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3的轉(zhuǎn)錄激活和胱天蛋白酶1的自身蛋白水解和激活，不能處理和分泌胱天蛋白酶1依賴的細(xì)胞因子IL-1β和IL-18[46-47]。另有研究顯示，Hp可以引起腸道內(nèi)產(chǎn)生大量的由MUC2組成的黏液，緩解慢性結(jié)腸炎的臨床和組織病理學(xué)特征，但NLRP3-/-、IL-18-/-以及IL-18R-/-或者缺乏下游銜接蛋白髓樣分化蛋白88時(shí)，小鼠對(duì)Hp提取液的治療無反應(yīng)[48]。以上證實(shí)TLR-2核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3/胱天蛋白酶1/IL-18信號(hào)通路對(duì)Hp誘導(dǎo)的免疫耐受有重要作用，提示這一途徑對(duì)IBD也有保護(hù)作用。

2.2.3.4調(diào)節(jié)Th1和Th2的平衡減輕炎癥反應(yīng) 有研究顯示TNBS+NCTC 11639處理的小鼠結(jié)腸組織中Th2相關(guān)細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-10和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6)的表達(dá)明顯高于單用TNBS者,Th1相關(guān)細(xì)胞因子(IL-12 p35、腫瘤壞死因子-α、IFN-γ和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1)的表達(dá)也明顯降低,流式細(xì)胞儀檢測(cè)也觀察到Th2水平升高[27]。根除Hp后Th2細(xì)胞因子減少，Th1細(xì)胞因子上升對(duì)IBD的發(fā)展有促進(jìn)作用。也有研究顯示長(zhǎng)期Hp感染會(huì)影響Th1和Th2免疫應(yīng)答之間的平衡，根除Hp后Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生(特別是IL-4、IL-5和IL-6)減少，Th1型促炎因子增加，從而觸發(fā)CD的發(fā)生[49]。

2.2.3.5上調(diào)嗅素結(jié)構(gòu)域家族蛋白4(olfactomedin-4，OLFM4)的表達(dá) OLFM4是一種糖蛋白，屬于嗅素家族，在小腸、結(jié)腸和前列腺中表達(dá)較強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Hp感染可以通過NF-κB依賴的方式上調(diào)OLFM4的表達(dá)，而OLFM4具有負(fù)反饋效應(yīng)，使Hp誘導(dǎo)的NF-κB活化下調(diào)。同時(shí)OLFM4通過與核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域1/2直接相關(guān)，抑制核核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白1/2介導(dǎo)的NF-κB活化及隨后的細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，下調(diào)抗Hp感染的免疫應(yīng)答[50]。進(jìn)一步研究表明OLFM4的缺失將導(dǎo)致腸內(nèi)隱窩發(fā)生增生和炎癥[51]。因此，OLFM4作為Hp特異性免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)因子，在IBD的黏膜防御中起重要作用。

2.2.3.6Hp CagA陽性抑制T細(xì)胞增殖 另有研究顯示通過對(duì)212例CD、235例UC和257例非IBD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CagA陽性與CD呈負(fù)相關(guān)。這一效應(yīng)似乎對(duì)CD具有特異性，因?yàn)樵赨C中未觀察到這種相關(guān)性?？梢奀agA陽性能預(yù)防CD的發(fā)生發(fā)展，但對(duì)UC作用不明顯[52]，其機(jī)制可能為CagA可通過干擾T細(xì)胞受體、IL-2信號(hào)通路抑制T細(xì)胞增殖，降低IL-2水平，進(jìn)而控制炎癥[53]。

2.2.4抑制其他細(xì)菌感染 Hp的脂多糖和胞壁酰二肽可刺激潘氏細(xì)胞產(chǎn)生和分泌α-防御素，通過自身的殺菌和誘導(dǎo)局部免疫反應(yīng)來調(diào)節(jié)胃腸道菌群，抑制因其他致病菌引發(fā)的IBD發(fā)生[36]。同時(shí)，Hansen等[54]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染者對(duì)其他抗原產(chǎn)生的特異性黏膜抗體反應(yīng)明顯提高，且可產(chǎn)生一些具有抗原交叉反應(yīng)性的特異性抗體，對(duì)其他細(xì)菌的感染起到一定的抑制作用，如空腸彎曲菌[55]和其他致病螺桿菌[56]。Hp還可以通過產(chǎn)生抗Lewis X或Y抗體在胃部誘導(dǎo)一種類自身免疫反應(yīng)，從而影響CD的進(jìn)程[57]。除此之外，Hp還與一些細(xì)菌存在生態(tài)位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。

2.2.5抗氧化作用 IBD的發(fā)病與氧化應(yīng)激有關(guān)[58-59]，過氧化氫酶是Hp的代謝產(chǎn)物，動(dòng)物試驗(yàn)顯示Hp過氧化氫酶可以通過分解機(jī)體細(xì)胞酶代謝過程中產(chǎn)生的自由氧基、降低腸黏膜炎癥介質(zhì)的表達(dá)來減輕大鼠UC的臨床癥狀及腸道病理學(xué)改變[60]，避免IBD進(jìn)一步發(fā)展。同時(shí)，蛋白組學(xué)分析顯示Hp還可分泌一種微型過氧化氫酶[61-62]，這種酶的表達(dá)在氧化應(yīng)激時(shí)會(huì)明顯上調(diào)[63]，進(jìn)而還原過氧化氫，發(fā)揮抗氧化作用。此外，Hp還可以恢復(fù)結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜中谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶的含量[64],間接發(fā)揮抗氧化作用。

2.2.6藥物作用 針對(duì)以上研究得出的負(fù)相關(guān)結(jié)論，有些學(xué)者認(rèn)為可能受既往用藥的影響，如Pellicano等[12]認(rèn)為L(zhǎng)uther等[65]所做的研究中由于沒有排除既往服用抗生素的患者，影響Hp的檢出率，所以所得結(jié)論存在偏倚。也有研究者對(duì)藥物的影響進(jìn)行了分析，如Sonnenberg和Genta[66]證實(shí)IBD患者Hp感染率的檢測(cè)結(jié)果受甲硝唑和環(huán)丙沙星的影響，而與柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、激素、免疫抑制劑無明顯關(guān)系。另有研究也得出相同的結(jié)論[16,67]。同時(shí)，另一些研究卻顯示氨基水楊酸制劑對(duì)Hp具有殺傷作用[48,68]。

3 小 結(jié)

目前對(duì)于Hp與IBD相關(guān)性的研究結(jié)果包括3種：不相關(guān)、正相關(guān)和負(fù)相關(guān)，其中，絕大多數(shù)研究顯示Hp與IBD呈負(fù)相關(guān)，Meta分析也得出相同結(jié)論。且隨著IBD病變范圍的增大、嚴(yán)重程度的增加，Hp的感染率呈下降趨勢(shì)，差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義目前研究結(jié)果尚不一致。對(duì)于負(fù)相關(guān)的機(jī)制，目前主要考慮是通過基因、環(huán)境、免疫、抗氧化等多途徑來實(shí)現(xiàn)，但確切機(jī)制仍不十分明確。因此，對(duì)于Hp與IBD的相關(guān)性及其機(jī)制仍需大樣本的臨床及基礎(chǔ)研究來證實(shí)，從而加深對(duì)兩者之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)，更好地指導(dǎo)臨床工作。