張文娟，李莉娟，趙葉梅，張連生

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血液科，蘭州 730030)

淋巴瘤是血液系統(tǒng)惡性腫瘤中最常見(jiàn)的一種，其全球發(fā)病率及死亡率呈逐年升高趨勢(shì)[1]。淋巴瘤為高度異質(zhì)性疾病，目前主要治療方式為化療聯(lián)合單抗分子靶向治療、自體造血干細(xì)胞移植、應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑等，這使得淋巴瘤患者的預(yù)后得到顯著改善，但臨床仍存在疾病侵襲性強(qiáng)、難治、復(fù)發(fā)、病情進(jìn)展等問(wèn)題。如小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等惰性淋巴瘤的主要治療方案為利妥昔單抗聯(lián)合低劑量化療，但疾病不易緩解，無(wú)法治愈，且有向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年來(lái)，分子靶向治療的研究與應(yīng)用成為腫瘤治療的新途徑。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路控制著眾多腫瘤發(fā)生發(fā)展的必要細(xì)胞生物學(xué)途徑，包括細(xì)胞的增殖、代謝、凋亡、血管新生及細(xì)胞周期的調(diào)控等[3-4]，而針對(duì)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的分子靶向抑制劑具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。其中，PI3K抑制劑已在淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中開(kāi)展?，F(xiàn)就PI3K抑制劑在淋巴瘤中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與淋巴瘤

1.1PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路 PI3K是一類特異性的磷酸化磷脂酰肌醇激酶，根據(jù)結(jié)構(gòu)、功能的不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，Ⅰ型被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生發(fā)展最為密切[5]。PI3KⅠ型分為ⅠA及ⅠB型，其中PI3KⅠA由p110(催化亞基)和p85(調(diào)節(jié)亞基)組成，催化亞基分為PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ 3個(gè)亞型，其分別由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD 3個(gè)基因編碼[6]。PI3KⅠB由p110γ(催化亞基)和p101(調(diào)節(jié)亞基)組成。PI3K可通過(guò)與生長(zhǎng)因子受體或G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合引起其活化，也可通過(guò)p110與Ras結(jié)合被活化，且脾酪氨酸激酶在PI3K活化中也有一定作用[7-8]。PI3K活化后磷酸化3，4-二磷酸磷脂酰肌醇為3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇，進(jìn)而激活下游的效應(yīng)分子。人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN)是PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)控分子，其能使3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇去磷酸化為3，4-二磷酸磷脂酰肌醇[9]；當(dāng)PTEN基因缺失、突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致Akt/mTOR通路過(guò)度激活[10]。

Akt為PI3K的下游效應(yīng)分子，是PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的中心，其可以激活并調(diào)控眾多激酶靶點(diǎn)。Akt可以通過(guò)抑制結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1/2激活mTOR，其他作用靶點(diǎn)包括與癌基因相關(guān)的鼠雙微體2、核因子κB抑制劑激酶α、p21和p27[11]。其中，鼠雙微體2通過(guò)抑制p53抑癌基因來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，而抑制PI3K/Akt可逆轉(zhuǎn)鼠雙微體2的作用[12]。核因子κB抑制劑激酶α是核因子κB激活所需的關(guān)鍵因子[13]，是淋巴瘤的治療靶點(diǎn)，部分由Akt激活[14]。同時(shí)，Akt活化也能抑制細(xì)胞周期抑制因子中p21和p27的功能，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞過(guò)度增殖[15-17]。

此外，Akt能直接或間接激活mTOR，mTOR受生長(zhǎng)因子、能量、營(yíng)養(yǎng)、激素等影響，有mTOR復(fù)合體1和mTOR復(fù)合體2兩種結(jié)構(gòu)功能不同的復(fù)合體[18]。其中，mTOR復(fù)合體1位于Akt下游，能磷酸化激活p70核糖體蛋白S6激酶和真核細(xì)胞翻譯抑制分子eIF-4E結(jié)合蛋白1[19]，參與細(xì)胞增殖、信使RNA翻譯和蛋白質(zhì)合成，同時(shí)核糖體蛋白S6激酶可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)Akt。mTOR復(fù)合體2位于Akt上游，不僅可磷酸化Akt，調(diào)控細(xì)胞生存和細(xì)胞骨架合成[20-21]，還可正向調(diào)節(jié)Akt[22]。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路傳遞，見(jiàn)圖1。

PI3K:磷脂酰肌醇-3-激酶；PTEN:人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因；BAD:Bcl-2相關(guān)死亡啟動(dòng)子；GSK3:糖原合成酶激酶3；FOXO:叉頭蛋白O；Akt:蛋白激酶B；TSC1/2:結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1/2；mTORC:哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體；4E-BP1:4E結(jié)合蛋白1；S6K:核糖體蛋白S6激酶

圖1 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路傳遞及PI3K抑制劑作用靶點(diǎn)

1.2PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在淋巴瘤中的異?；罨?PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的異常激活可由參與其中的各種分子的異常導(dǎo)致，且活化狀態(tài)在不同淋巴瘤中各有不同。在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)中，PIK3CA的突變率低于10%[23]，PIK3CD的突變率為4.1%[24],而在癌癥基因組圖譜DLBCL項(xiàng)目初步數(shù)據(jù)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PIK3突變，但更多的病例正在研究中[25]。在絕大部分生發(fā)中心型DLBCL中存在PTEN缺失，但在非生發(fā)中心型DLBCL中幾乎均存在PTEN表達(dá)，提示PTEN缺失可能與GCB-DLBCL有關(guān)[26-27]。雖然在DLBCL中PIK3CA的突變率較低，但Akt磷酸化較常見(jiàn)，提示PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路激活[28]。在大多數(shù)DLBCL細(xì)胞株和患者標(biāo)本中，存在mTOR下游分子p70核糖體蛋白S6激酶過(guò)表達(dá)[29]；Xu等[30]在與DLBCL相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路存在異?；罨?，該通路激活表現(xiàn)為相關(guān)分子的磷酸化，其中磷酸化Akt為54.8%、磷酸化p70核糖體蛋白S6激酶為46.6%、磷酸化eIF-4E結(jié)合蛋白1為45.2%，且PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路異常活化的DLBCL患者，其常規(guī)治療效果差，病情進(jìn)展快，生存期縮短。在套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)中，幾乎不存在PIK3CA基因突變，但大多數(shù)患者的PIK3CA基因存在擴(kuò)增，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和通路激活增加，這與復(fù)發(fā)難治性MCL的疾病進(jìn)展有很大相關(guān)性，且復(fù)發(fā)MCL中PI3Kα的表達(dá)也增加，較PI3Kβ更有臨床意義[31-33]；同時(shí)，MCL中也存在PTEN蛋白表達(dá)缺失。在高侵襲性MCL亞型中，Akt的激活對(duì)腫瘤細(xì)胞的存活至關(guān)重要[34]。一項(xiàng)關(guān)于MCL的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，mTOR獨(dú)立于Akt調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶3β，從而控制細(xì)胞周期蛋白D1的調(diào)控[35]。在臨床前模型中，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)的PI3Kβ表達(dá)強(qiáng)于PI3Kα，HL細(xì)胞系中普遍存在Akt磷酸化[36]；在大多數(shù)HL中，mTOR的活性升高，其與改善臨床預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[37]。外周T細(xì)胞淋巴瘤在49%的病例中表現(xiàn)為Akt磷酸化，提示臨床預(yù)后差[38]。同時(shí)，慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)中5.6%的病例存在PIK3CA基因擴(kuò)增[39]。Sander等[40]研究表明，在伯基特淋巴瘤的形成過(guò)程中PI3K/Akt信號(hào)通路的異常活化也起重要作用。

2 PI3K抑制劑在淋巴瘤中的應(yīng)用

作為PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的重要環(huán)節(jié)，PI3K引起了腫瘤領(lǐng)域研究者們的高度關(guān)注。PI3K抑制劑分為抑制Ⅰ型PI3K四個(gè)亞基的廣譜PI3K抑制劑、針對(duì)特定亞基的選擇性PI3K抑制劑及PI3K/mTOR雙重抑制劑。

2.1廣譜PI3K抑制劑 Wortmannin和LY294002是臨床研究最早的廣譜PI3K抑制劑，它們通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路激活來(lái)改善細(xì)胞毒性化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞株的反應(yīng)效果，但因其不良反應(yīng)較大，故仍處于體外實(shí)驗(yàn)階段。目前，多種新的PI3K抑制劑相繼被研發(fā)，如Younes等[41]、Brown等[42]和Markham[43]均顯示出良好的耐受性和較小的不良反應(yīng)。

2.1.1Buparlisib(BKM120) Buparlisib是一種有效的口服廣譜PI3K抑制劑，其對(duì)淋巴瘤細(xì)胞具有抗腫瘤活性，能誘導(dǎo)DLBCL細(xì)胞凋亡[44]，同時(shí)能減少M(fèi)CL中原癌基因Myc的依賴性增殖[45]，在惡性血液腫瘤中表現(xiàn)出臨床前活性[45-46]，對(duì)實(shí)體腫瘤具有一定的臨床療效[47-50]。

在評(píng)估Buparlisib療效的多中心、開(kāi)放、單臂Ⅱ期臨床研究中，納入72例復(fù)發(fā)性/難治性非HL(non-Hodgkin lymphoma,NHL)患者，其中DLBCL 26例、MCL 22例、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)24例；中位年齡65歲，大多數(shù)患者(73.6%)處于NHL Ⅲ/Ⅳ期[41]。結(jié)果顯示，DLBCL、MCL、FL的總緩解率分別為11.5%、22.7%和25.0%，其中2例(分別為DLBCL、MCL)完全緩解?？梢?jiàn)，Buparlisib在復(fù)發(fā)性/難治性NHL中表現(xiàn)出有效性，部分患者病情穩(wěn)定，腫瘤負(fù)荷持續(xù)減輕，毒性反應(yīng)可耐受。一項(xiàng)骨髓纖維化聯(lián)合應(yīng)用Ruxolitinib(Janus激酶抑制劑)和Buparlisib(BKM120)的多中心、開(kāi)放、雙臂、劑量選擇的Ⅰb期研究發(fā)現(xiàn)，患者普遍具有良好的耐受及臨床療效，包括以往一些接受過(guò)Janus激酶抑制劑單藥治療的患者在內(nèi)有相當(dāng)多的骨髓纖維化患者脾大完全回縮[51]。在一項(xiàng)利妥昔單抗聯(lián)合Buparlisib治療復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞NHL的Ⅰ期研究中，雖然接受治療的患者數(shù)量很少但已觀察到初步療效[52]。未來(lái)，Buparlisib在惡性血液腫瘤中的臨床療效還需要進(jìn)一步研究。

2.1.2Pilaralisib (SAR245408) Pilaralisib是一種新型、高選擇性、強(qiáng)效的廣譜PI3K抑制劑，對(duì)Ⅰ型PI3K亞型α、β、γ和δ的半數(shù)抑制濃度分別為48、617、10和260 nmol/L[53]，其在臨床前腫瘤模型和實(shí)體腫瘤患者中均顯示出抗腫瘤活性[53-55]。

美國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究評(píng)估了Pilaralisib在25例CLL或復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者中的安全性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和初步療效，其中CLL患者10例，復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者5例[42]。結(jié)果顯示在CLL患者中，Pilaralisib顯著降低了一些B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子、趨化因子水平，5例CLL和3例淋巴瘤患者部分緩解，6例CLL患者淋巴結(jié)節(jié)萎縮50%，14例(7例CLL和7例淋巴瘤)患者無(wú)進(jìn)展生存期為6個(gè)月。Pilaralisib在CLL和淋巴瘤患者中顯示出可接受的安全指標(biāo)，與實(shí)體腫瘤患者的結(jié)果基本一致[54]。可見(jiàn)，單藥Pilaralisib在CLL和復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者中表現(xiàn)出初步的臨床活性，故支持其進(jìn)一步發(fā)展。

2.1.3Copanlisib 2017年9月15日，美國(guó)食品藥品管理局加速批準(zhǔn)Copanlisib上市，用于復(fù)發(fā)性FL患者(至少接受2次系統(tǒng)治療后)，其為食品藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)廣譜PI3K抑制劑。Copanlisib對(duì)Ⅰ型PI3K亞型α、β、γ和δ的半數(shù)抑制濃度分別為0.5、3.7、6.4和0.7 nmol/L，其不僅能抑制PI3Kα和PI3Kδ活性，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制惡性B細(xì)胞增殖[43]。

一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、單臂的Ⅱb期臨床研究，納入142例復(fù)發(fā)或難治性惰性淋巴瘤患者(曾接受2次及以上的系統(tǒng)治療)，Copanlisib給藥劑量為每周60 mg，靜脈滴注1 h[56]。結(jié)果顯示，其客觀緩解率為59.2%，完全緩解率為12%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為22.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為11.2個(gè)月。Copanlisib體現(xiàn)出良好的臨床效果，其高應(yīng)答率與PI3K/B細(xì)胞受體信號(hào)通路基因的過(guò)表達(dá)有關(guān)[57]。目前，研究者正進(jìn)行FL、MCL和外周T細(xì)胞淋巴瘤患者中Copanlisib亞型的特異性研究。其中，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估Copanlisib治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的療效，并聯(lián)合以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療治療復(fù)發(fā)性惰性B細(xì)胞性NHL，同時(shí)對(duì)復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞或自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究也在進(jìn)行中，期待其進(jìn)一步的研究結(jié)果[43]。

2.1.4Pictilisib(GDC-0941) Pictilisib是一種廣譜Ⅰ型PI3K抑制劑，日本一項(xiàng)Ⅰa/Ⅰb臨床研究表明，其在晚期實(shí)體腫瘤中具有良好的安全性和耐受性[58]。體外研究證明，Pictilisib對(duì)MCL細(xì)胞系具有抗腫瘤活性[31]。但其在惡性淋巴瘤中的作用有待進(jìn)一步探索。

2.2選擇性PI3K抑制劑 與廣譜PI3K抑制劑相比，選擇性PI3K抑制劑主要針對(duì)特定的靶蛋白，但因腫瘤細(xì)胞多表達(dá)多種PI3K亞型，故廣譜PI3K抑制劑可能更加有效。然而，由于廣譜PI3K抑制劑易脫靶并導(dǎo)致明顯的細(xì)胞毒性，且抑制多種亞型需大劑量導(dǎo)致患者無(wú)法耐受，而選擇性PI3K抑制劑不易脫靶且藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低[22]，故針對(duì)選擇性PI3K抑制劑的研究也非常重要。

2.2.1Idelalisib(CAL-101和GS-1101) Idelalisib為首個(gè)上市的口服選擇性PI3K抑制劑，靶向p110δ。一項(xiàng)多中心、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究，納入125例復(fù)發(fā)性的惰性NHL患者，包括FL(72例)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)(28例)、邊緣區(qū)淋巴瘤(15例)和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(10例)[59]。結(jié)果顯示，其總緩解率為57%，完全緩解率為6%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.5個(gè)月，其中FL和SLL的總緩解率分別為54%和61%。在這一單藥研究中，Idelalisib顯示出了抗腫瘤活性，且其安全性可接受。另外在一項(xiàng)評(píng)估Idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)復(fù)發(fā)性CLL患者療效及安全性的Ⅲ期臨床研究中，Idelalisib也體現(xiàn)出顯著的臨床效果；在第一次試驗(yàn)預(yù)期分析中，與對(duì)照組相比，治療組的總緩解率和12個(gè)月總生存率提高，且對(duì)照組的中位PFS為5.5個(gè)月，而治療組因療效顯著使得這項(xiàng)研究被提前終止[60]。

美國(guó)食品藥品管理局于2014年7月23日批準(zhǔn)Idelalisib上市，主要用于治療復(fù)發(fā)性FL和復(fù)發(fā)性SLL(之前至少接受過(guò)兩次系統(tǒng)治療)，以及聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)的CLL。Idelalisib單藥常見(jiàn)不良事件(≥20%)包括：腹瀉、惡心、疲乏等；聯(lián)合用藥常見(jiàn)不良事件(≥30%)包括：腹瀉、肺炎、發(fā)熱等。

2.2.2Duvelisib(IPI-145) Duvelisib是Ⅰ類PI3Kδ/γ小分子選擇性雙重抑制劑。2018年9月，Duvelisib在美國(guó)首次獲得全球批準(zhǔn)，用于治療至少兩次治療后復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL的成人患者；同時(shí)Duvelisib在美國(guó)也被加速批準(zhǔn)，用于治療至少兩次系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性FL的成人患者[61]。

一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)記、Ⅱ期DYNAMO試驗(yàn)證實(shí)了口服單藥Duvelisib治療復(fù)發(fā)/難治性惰性NHL的療效[62]。所有患者均接受Duvelisib治療(劑量25 mg，口服，每日2次)，28 d為1個(gè)周期，直到無(wú)法耐受或疾病進(jìn)展為止。結(jié)果顯示，其總緩解率為46%，均為部分緩解；中位緩解時(shí)間為1.9個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.9個(gè)月，中位PFS為8.4個(gè)月，總生存期為18.4個(gè)月。

Duvelisib單藥治療復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL的療效在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)記、多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[63]。患者隨機(jī)分為兩組，分別接受Duvelisib單藥治療(n=160)或奧法木單抗(靶向抗CD20單克隆抗體)單藥治療(n=159)。結(jié)果表明，與奧法木單抗相比，Duvelisib顯著延長(zhǎng)PFS，總緩解率更高；其中，Duvelisib 6個(gè)月和12個(gè)月疾病無(wú)進(jìn)展率分別為78%和60%，而奧法木單抗分別為72%和39%。目前，Duvelisib單藥治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期初步試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.2.3Umbralisib(TGR-1202) Umbralisib是靶向PI3Kδ的新一代選擇性抑制劑，其在結(jié)構(gòu)上有別于其他PI3Kδ抑制劑，具有較好的異構(gòu)體選擇性。同時(shí)，Umbralisib還能抑制酪蛋白激酶1ε，是蛋白翻譯的主要調(diào)節(jié)因子。

一項(xiàng)評(píng)估Umbralisib治療復(fù)發(fā)或難治性CLL和淋巴瘤的開(kāi)放標(biāo)記、劑量遞增、Ⅰ期臨床研究，納入CLL患者24例、B-NHL患者49例、HL患者11例、其他血液惡性腫瘤患者6例[64]。其研究終點(diǎn)為評(píng)估所有患者的安全性、最大耐受劑量和藥動(dòng)學(xué)。結(jié)果顯示，其客觀緩解率為37%，最大耐受劑量為1 200 mg，其中800 mg為推薦的Ⅱ期臨床試驗(yàn)劑量[64]。目前，Umbralisib聯(lián)合Ublituximab(CD20單抗)、依魯替尼(布魯頓酪氨酸激酶抑制劑)治療CLL/SLL、NHL的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.2.4Acalisib(GS-9820) Acalisib為靶向PI3Kδ的選擇性抑制劑。一項(xiàng)納入38例成人復(fù)發(fā)難治性CLL或淋巴瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，其中CLL22例、NHL15例、HL1例[65]。結(jié)果表明，Acalisib單藥治療的總緩解率為42.1%，且CLL組與NHL/HL組的總緩解率分別為53.3%和28.6%，淋巴結(jié)反應(yīng)率分別為85.7%和36.4%，最常見(jiàn)的不良事件為腹瀉、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高和感染。Alpelisib(BYL719)為新一代選擇性PI3K抑制劑，其能特異性靶向野生型PIK3CA和突變PI3Kα，在實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)中有良好的安全性和療效。但Alpelisib(BYL719)在淋巴瘤中的效果有待進(jìn)一步評(píng)估。

2.3PI3K/mTOR雙重抑制劑 PI3K和mTOR均屬于PI3K相關(guān)激酶超家族的成員，具有相同的結(jié)構(gòu)域，因此PI3K/mTOR雙重抑制劑可以作用于兩種激酶，抑制信號(hào)通路中Akt的上游和下游，阻滯mTOR抑制所導(dǎo)致的激活核糖體蛋白S6激酶-PI3K負(fù)反饋通路[66]。Apitolisib(GDC-0980)是PI3K和mTOR的強(qiáng)效雙重抑制劑，對(duì)以PI3K-突變體、PTEN-null和KRAS-突變細(xì)胞系為研究對(duì)象的多種異種移植瘤模型顯示了抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[67-68]。目前，Apitolisib、Dactolisib(BEZ235)等PI3K/mTOR雙重抑制劑已進(jìn)入晚期實(shí)體腫瘤臨床試驗(yàn)階段[69-70]。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/mTOR抑制劑PF-04691502能夠抑制DLBCL、MCL體外細(xì)胞系增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡，減少Akt及S6核糖體蛋白磷酸化[71]。但PI3K/mTOR雙重抑制劑在淋巴瘤中的應(yīng)用還有待于進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

由于已證明在淋巴瘤中存在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的異?；罨?，故其成為淋巴瘤治療的新方向。同時(shí)，由于PI3K抑制劑在淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中取得突破性進(jìn)展，且越來(lái)越多的PI3K抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，故其被認(rèn)為是充滿前景的淋巴瘤治療靶點(diǎn)。此外，腫瘤的發(fā)生進(jìn)展是涉及多基因、多條信號(hào)通路的復(fù)雜過(guò)程，單靶點(diǎn)的療效可能有限，故需要聯(lián)合化療或其他分子靶向藥物等。未來(lái)，需探索合理的聯(lián)合治療方案及聯(lián)合治療相互作用的機(jī)制，尋找可用于預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物，并確定敏感人群，針對(duì)性地選擇靶向藥物，以提供更有效、經(jīng)濟(jì)的個(gè)體化治療方案。