《現(xiàn)代消化及介入診療》雜志共識專家組

艱難梭菌是臨床最常見的機會致病菌，感染率、致死率及復發(fā)感染率居高不下。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是艱難梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)的獨立危險因素，近年來世界范圍內(nèi)IBD患者艱難梭菌感染率呈增加趨勢。IBD患者感染艱難梭菌后，通常病情加重，住院時間延長。迄今為止，尚無專門針對IBD合并CDI臨床處理的指南、行業(yè)標準或?qū)＜夜沧R出臺。本共識制定小組組織國內(nèi)外消化領(lǐng)域知名專家，共同撰寫中國成人炎癥性腸病合并艱難梭菌感染處理專家共識，旨在為IBD合并CDI患者臨床診療提供參考。

1 定義與流行病學

【1】炎癥性腸病合并艱難梭菌感染(IBD-CDI)系指IBD腹瀉患者在糞便或腸黏膜組織中檢測出產(chǎn)毒艱難梭菌

參照中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組“炎癥性腸病診斷與治療共識意見(2018年北京)”診斷IBD患者[1]，24 h內(nèi)腹瀉(布里斯托分級3級及以上)3次以上[2]，以及糞便或腸黏膜組織中檢出艱難梭菌A或B毒素，即可診斷為IBD-CDI[3]。

【2】國內(nèi)外IBD-CDI發(fā)病率呈增加趨勢，加重患者病情，增加醫(yī)療負擔

世界范圍內(nèi)IBD患者艱難梭菌感染率呈增加趨勢(約5.1%～16.7%)。國外研究顯示，成人克羅恩病住院患者CDI發(fā)病率為1.0%～7.7%，成人潰瘍性結(jié)腸炎住院患者CDI發(fā)病率為2.8%～11.1%[4]，中國的數(shù)據(jù)與之大致相當[5-8]。CDI可大大增加IBD患者短期和長期(感染5年后)死亡率、血栓形成率[9]、結(jié)腸切除率[10]、治療失敗率、復發(fā)率、醫(yī)療支出及住院時間[11]。IBD-CDI菌株核糖體分型與非IBD患者基本一致。自2002年以來，核糖體分型B1/ NAP1/ 027、078等高毒力菌株出現(xiàn)，曾引起國外多次爆發(fā)流行，造成極大人力、物力損失。2014年我國大陸首次在潰瘍性結(jié)腸炎患者糞便標本中分離出B1/NAP1/ 027菌株，提醒臨床需對該菌株引起重視[12]。

2 危險因素及臨床表現(xiàn)

【3】IBD人群發(fā)生CDI的危險因素與普通人群大致相同，年輕IBD患者及社區(qū)獲得性CDI更常見

與普通人群類似，接觸CDI患者、近期住院、先前發(fā)生過CDI等均是IBD人群發(fā)生CDI的危險因素[13-16]。近期使用抗生素、類固醇類藥物、英夫利昔單抗等生物制劑均是IBD患者CDI復發(fā)的危險因素[17]。IBD年輕患者及社區(qū)獲得性CDI較常見?？股厥欠袷荌BD人群發(fā)生CDI的危險因素尚有爭議[18]。少數(shù)證據(jù)表明NSAIDs和PPIs是IBD人群發(fā)生CDI的危險因素[19]。

【4】IBD-CDI臨床表現(xiàn)不典型，與活動期IBD難區(qū)分

水樣便是IBD-CDI的主要臨床癥狀，可出現(xiàn)血便或膿血便等非典型特征，嚴重時可發(fā)生中毒性結(jié)腸炎，很難與活動期IBD區(qū)分[20]。IBD-CDI與活動期IBD的實驗室檢查結(jié)果也類似(如白細胞增多癥、貧血及低白蛋白血癥等)[21]。部分IBD-CDI病人有低熱或厭食等全身表現(xiàn)。IBD-CDI缺乏典型結(jié)腸鏡特征，偽膜少見[22]。IBD-CDI病程長，死亡率高，炎癥主要累及結(jié)腸，有時累及小腸，特別是結(jié)腸切除術(shù)后以及有結(jié)腸儲袋炎的患者[4]。

3 診斷

【5】臨床應(yīng)對IBD高危人群檢測艱難梭菌

以下IBD患者應(yīng)檢測艱難梭菌：①所有活動期IBD住院患者；②緩解期IBD患者出現(xiàn)腹瀉，或近期有危險因素暴露(如與CDI患者接觸、胃腸手術(shù)、管飼、腸道準備等)；③有嚴重結(jié)腸炎，無細菌學證據(jù)，需要經(jīng)驗性CDI治療的IBD患者；④結(jié)腸切除造口術(shù)后出現(xiàn)可疑癥狀者；⑤老年人群、免疫力低下、糖尿病、腎功能衰竭、營養(yǎng)不良等患者。

【6】CDI的檢測方法有多種，需綜合考慮不同檢測方法的敏感度、特異性、耗時、費用等因素，推薦使用兩步法或三步法進行CDI診斷

CDI診斷一般通過直接檢出糞便艱難梭菌毒素獲得。檢查方法的選擇取決于它的適用性、成本、耗時、靈敏度和特異性[23-25](表 1)。

表1 艱難梭菌感染不同診斷方法比較

EIAs: 酶免疫方法；GDH: 谷氨酸脫氫酶試驗； PCR:聚合酶聯(lián)反應(yīng)

兩步法: 同步聯(lián)合檢測GDH和毒素EIAs試驗，二者結(jié)果不一致時進行細胞培養(yǎng)細胞毒性試驗及核酸擴增確證；三步法:首先使用GDH試驗初篩，GDH陽性進行毒素EIAs試驗，二者結(jié)果不一致時進行細胞培養(yǎng)細胞毒性試驗及核酸擴增確證[26]。

【7】不推薦重復檢測及對無癥狀攜帶者進行檢測

研究表明，重復檢測(7 d內(nèi))價值有限。無癥狀攜帶者進行CDI檢測臨床價值不大，除非用于流行病學研究[27]。

【8】暫不推薦生物標志物作為輔助診斷

沒有足夠的證據(jù)表明乳鐵蛋白等生物標志物可作為輔助診斷[28-29]。

4 治療

【9】甲硝唑和萬古霉素可作為IBD-CDI的一線治療藥物，對遷延復發(fā)者推薦使用糞菌移植(fecal bacteria transplantation，F(xiàn)MT)治療

目前尚缺乏IBD-CDI治療相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)，更多的是依靠專家的建議及臨床經(jīng)驗[30]。IBD-CDI可分為輕、中、重及嚴重并發(fā)癥四個等級[31]。輕度、中度初治推薦甲硝唑，重度口服萬古霉素治療[32]。有嚴重并發(fā)癥患者(如中毒性巨結(jié)腸炎，腸穿孔等)推薦萬古霉素聯(lián)合靜脈使用甲硝唑或外科干預(yù)[33](圖 1)。

圖1 IBD-CDI推薦處理流程

艱難梭菌感染復發(fā)(rCDI)是一個普遍性問題，大約1/4的甲硝唑或口服萬古霉素初治患者1～3個月內(nèi)復發(fā)。IBD患者CDI復發(fā)率高達39%。對于復發(fā)患者，考慮到甲硝唑的累積毒性效應(yīng)，建議使用萬古霉素作為常規(guī)治療藥物[34]。再次復發(fā)者可考慮萬古霉素脈沖式給藥，延長用藥時間，也可考慮使用非達霉素(大環(huán)內(nèi)酯類，2011年FDA批準上市)治療，其療效和毒性與萬古霉素相當，但4周內(nèi)復發(fā)率明顯降低(15.4%vs.25.3%)，然而較貴的價格限制了其廣泛使用，因此常用于rCDI患者(表 2)。此外，非達霉素是否可降低IBD患者CDI復發(fā)率尚未確定[35-37]。

研究表明FMT可降低CDI復發(fā)率，但也有研究表明FMT可能加重IBD-CDI患者的炎性反應(yīng)[38]。目前認為FMT對IBD患者CDI復發(fā)有一定療效，F(xiàn)MT有一定的療效，但低于非IBD患者CDI復發(fā)，且感染等并發(fā)癥發(fā)生率高[39]。目前暫不推薦FMT作為CDI-IBD常規(guī)治療方案，推薦IBD患者三次及以上CDI復發(fā)時采用FMT[40-42]。

表2 IBD-CDI治療策略

ALB：Albumin；WBC：White blood cell； ICU：Intensive Care Unit

【10】糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及英夫利昔單抗等生物制劑可用于控制IBD-CDI患者炎癥反應(yīng)，但安全性及使用時機需進一步評估

采用糖皮質(zhì)激素控制合并CDI的活動期IBD炎性反應(yīng)是必要的[43]，但糖皮質(zhì)激素治療時機、劑量、是否需合并使用抗生素等尚存在爭議[44]。此外，仍有部分研究認為，IBD患者接受激素治療，CDI風險增加，預(yù)后變差[45]。

IBD-CDI患者可以維持現(xiàn)有劑量的免疫抑制劑(甲氨蝶呤，硫唑嘌呤等)以及英夫利昔單抗等生物制劑[44]。也有研究認為免疫抑制劑和生物制劑是CDI的危險因素，因此IBD-CDI患者使用免疫抑制劑和生物制劑的安全性尚需進一步評估[4]。

5 監(jiān)管及預(yù)防

IBD-CDI感染控制主要集中在抗生素的管理、阻斷醫(yī)院內(nèi)傳播、益生菌、疫苗的使用等方面。

【11】嚴格抗生素管理，限制廣譜抗生素的使用頻率、時長及劑量

①盡管抗生素是否是IBD人群發(fā)生CDI的危險因素尚有爭議，仍推薦盡量減少廣譜抗生素使用次數(shù)、劑量，縮短持續(xù)使用時間[38]。

②應(yīng)根據(jù)當?shù)亓餍胁W和存在的菌株核糖體分型、耐藥情況等進行有針對性的抗生素管理。可考慮限制氟喹諾酮類、克林霉素和頭孢菌素的使用(外科抗生素預(yù)防除外)[46]。

【12】采用手衛(wèi)生、接觸隔離、環(huán)境消毒等管控措施可有效延緩甚至阻斷醫(yī)院內(nèi)傳播

接觸IBD-CDI患者摘掉手套后應(yīng)立即用皂液或含酒精的衛(wèi)生產(chǎn)品進行手衛(wèi)生[47]。如果接觸到糞便或可能被糞便污染的區(qū)域，優(yōu)先使用皂液洗手[48]。

IBD-CDI 患者應(yīng)采取接觸隔離措施，至少在停止腹瀉的48 h后才可以結(jié)束隔離，如感染率仍高，則應(yīng)延長隔離時間直至患者出院為止。對已知或懷疑為IBD-CDI的患者應(yīng)安排在帶有專用衛(wèi)生間的獨立房間?；颊叻块g內(nèi)的非一次性物品應(yīng)僅用于該房間，患者使用過的物品應(yīng)徹底消毒；進入已知或懷疑為IBD-CDI患者房間的醫(yī)務(wù)人員或探視者應(yīng)采取隔離屏障(包括手套、隔離衣)。鼓勵患者勤洗手、勤淋浴，減少皮膚上的孢子。無癥狀攜帶者無需治療及隔離[37]。

對IBD-CDI高發(fā)區(qū)域使用含氯消毒劑或其他有效殺滅芽孢的消毒劑對污染環(huán)境進行消毒，可有效減少 CDI[49-50]。

【13】不推薦使用益生菌作為預(yù)防用藥

除了一些臨床試驗外，沒有足夠證據(jù)支持益生菌作為CDI的預(yù)防用藥，且益生菌有潛在的血液感染可能性( 特別是對于病情嚴重及免疫受損的患者)。目前不推薦益生菌作為IBD-CDI的預(yù)防藥物[51-52]。

【14】目前臨床暫無有效的疫苗

近些年疫苗研究有一定進展，部分疫苗已經(jīng)進入二、三期臨床試驗，但目前尚無有效疫苗上市[53]。

6 結(jié)語

抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，以及艱難梭菌高產(chǎn)毒株型的出現(xiàn)及傳播，帶來極大的醫(yī)療和社會壓力。與世界發(fā)達國家或地區(qū)相比，我國對IBD-CDI臨床認知不充分，實驗室檢測能力不足，同時缺乏有效的流行病學監(jiān)測與科學研究，是一個亟待加強的領(lǐng)域。本共識對全球范圍內(nèi)該領(lǐng)域的進展進行回顧與綜述，結(jié)合我國實際國情，期望為國內(nèi)IBD-CDI的診斷、治療、感染控制提供參考，有助于規(guī)范IBD-CDI診療。

共識意見牽頭專家: 劉思德(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院)、房靜遠(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院)

共識意見參與專家( 按姓氏拼音排序):

白文元(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)、白楊(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院)、陳燁(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院)、陳縈晅(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院)、丁元偉(廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院)、郭紅(陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院)、何興祥(廣東藥學院附屬第一醫(yī)院)、霍光明(杜克-新加坡國立大學醫(yī)學院)、霍麗娟(山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院)、李子俊(廣東省人民醫(yī)院)、陸紅(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院)、苗新普(海南省人民醫(yī)院)、繆應(yīng)雷(昆明醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)、聶勇戰(zhàn)(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院)、沙衛(wèi)紅(廣東省人民醫(yī)院)、田德安(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院)、王芬(中南大學湘雅三醫(yī)院)、王蔚虹(北京大學第一醫(yī)院)、王學紅(青海大學附屬醫(yī)院)、王玉芳(四川大學華西醫(yī)院)、徐麗姝(廣東省人民醫(yī)院)、張建中(中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所)、張萬岱(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院)、智發(fā)朝(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院)、朱寶利(中國醫(yī)學科學院微生物所)、左秀麗(山東大學齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科)

執(zhí)筆：王浦(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院)、王斯琪(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院)