楊華

[摘要] 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）屬于慢性自身免疫性系統(tǒng)性疾病的一種，該病的臨床表現(xiàn)較為多樣，故而其治療方案也不盡相同?，F(xiàn)階段，臨床尚未明確該病的具體病因，且無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)一的治療指南，但臨床上對(duì)該病的報(bào)道并不少見(jiàn)。該文就抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎的分類及組織病理學(xué)分型、臨床表現(xiàn)、治療策略等內(nèi)容進(jìn)行了綜述。

[關(guān)鍵詞] 中性粒細(xì)胞胞漿抗體；相關(guān)性血管炎；組織病理學(xué)分型；臨床表現(xiàn)；治療策略

[中圖分類號(hào)] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）01（c）-0196-03

Progress in Clinical Research of Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis

YANG Hua

Yulin Red Cross Hospital， Yulin， Guangxi， 537000 China

[Abstract] Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA）-associated vasculitis （AAV） is a kind of chronic autoimmune systemic disease. The clinical manifestations of this disease are diverse， so the treatment options are not the same. At this stage， the specific cause of the disease has not been clearly defined in the clinic， and there is no clear diagnostic criteria and uniform treatment guidelines， but clinical reports on the disease are not uncommon. This article reviews the classification， histopathological classification， clinical manifestations and treatment strategies of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.

[Key words] Neutrophil cytoplasmic antibodies； Associated vasculitis； Histopathological typing； Clinical manifestations； Treatment strategies

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）為第一個(gè)被證實(shí)與血管炎相關(guān)的自身抗體[1]，其中應(yīng)變形肉芽腫血管炎（CBB）、顯微鏡下多血管炎（MPA）及韋格納肉芽腫（WG）等均為與ANCA相關(guān)的血管炎。研究顯示[2]，CBB、MPA、WG等血管炎在病理改變、臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果方面均具有較大的相似性，故而，臨床上通常將此3種小血管炎合稱為抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎。該病患者早期通常無(wú)特異性或典型性臨床表現(xiàn)，發(fā)病初期，患者多因臨床表現(xiàn)而就診與腎病科、呼吸科或耳鼻喉科。同時(shí)因受部分醫(yī)生對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足等因素的影響極易導(dǎo)致誤診或漏診[3]。及早明確診斷，并給予患者有效治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。因此，如何提高ANCA相關(guān)性血管炎的診治水平是臨床研究的重點(diǎn)。為此，該文就ANCA相關(guān)性血管炎的分類及組織病理學(xué)分型、臨床表現(xiàn)、治療策略等內(nèi)容進(jìn)行了介紹，以期為臨床研究提供參考。

1 分類、組織病理學(xué)分型及臨床表現(xiàn)

1.1 分類

目前，臨床上多以1994年Chapel Hill會(huì)議制訂的血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)（CHCC1994）為依據(jù)進(jìn)行分類，其根據(jù)受累血管的大小通常分為大血管炎、中血管炎及小血管炎。2012年，Chapel Hill會(huì)議對(duì)已有命名標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新[4]，將病因、發(fā)病機(jī)制、病理及臨床特征等因素納入了考慮范圍，加入了變異性血管炎、系統(tǒng)性疾病向血管炎、單器官血管炎、與可能病因相關(guān)的血管炎等四種新的初級(jí)血管炎。且新分類仍將相關(guān)性血管炎分為CBB、MPA、WG 3類，但以EGPA取代了原來(lái)的Churg-Strauss綜合征，用IgA性血管炎取代了過(guò)敏性紫癜。這一新分類明確了抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體是唯一對(duì)血管炎具有診斷價(jià)值的血清學(xué)標(biāo)志物；但該命名方式對(duì)于部分個(gè)體患者的診斷及分類仍不適用，臨床上仍需更加深入的分析這些綜合征的發(fā)病機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)更加個(gè)體化的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 相關(guān)病因

ANCA相關(guān)性血管炎發(fā)病原因并未明確[5]，但一些因素明確與ANCA相關(guān)性血管炎的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒性藥物使用不當(dāng)、重大應(yīng)激、合并感染等是ANCA相關(guān)性血管炎復(fù)發(fā)的常見(jiàn)因素[6]。甲亢治療藥物丙基硫氧嘧啶是誘發(fā)ANCA相關(guān)性血管炎比較明確的原因，國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道[7]。筆者所在醫(yī)院也曾收治2例丙基硫氧嘧啶誘發(fā)ANCA相關(guān)性血管炎患者，臨床表現(xiàn)都以肺損傷明顯，均治愈出院。有研究[8]顯示，吸入丙基硫氧嘧啶能誘發(fā)37.5%產(chǎn)生ANCA，因?yàn)椴](méi)有都出現(xiàn)血管炎，所以推測(cè)藥物引起ANCA相關(guān)性血管炎可能存在遺傳易感因素[9]。另外，丙基硫氧嘧啶能誘發(fā)ANCA 37.5%的高發(fā)生率，足以直得內(nèi)分泌科醫(yī)師關(guān)注。

1.3 組織病理學(xué)分型

ANCA相關(guān)性血管炎是迅速進(jìn)展性腎小球腎炎的常見(jiàn)致病因素的一種，腎活檢則為其確診的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。然而，雖然腎活檢在判定相關(guān)性血管炎腎預(yù)后中具有較為理想的效果，但腎病理學(xué)分型仍未達(dá)成一致。國(guó)外學(xué)者[11]提出的病理分型標(biāo)準(zhǔn)以腎損傷程度為依據(jù)進(jìn)行分型，共包括局灶型、新月體型、混合型及硬化型等；且認(rèn)為該分型與腎預(yù)后有較為密切的關(guān)聯(lián)。多項(xiàng)臨床研究表明[12-13]，局灶型預(yù)后較好，其次為新月型與與混合型，硬化型預(yù)后最差。

1.4 臨床表現(xiàn)

ANCA相關(guān)性血管炎患者多為男性為主，且發(fā)病年齡多在40～60歲之間，患者多伴有發(fā)熱、納差、體重減輕、盜汗、關(guān)節(jié)痛等癥狀，其中以發(fā)熱最為常見(jiàn)。ANCA相關(guān)性血管炎極易累及多個(gè)器官系統(tǒng)，故而其臨床表現(xiàn)也較為多樣：累及肺臟時(shí)極易導(dǎo)致患者產(chǎn)生咳嗽咳血、胸悶氣促等癥狀，且大量出血時(shí)還可造成呼吸衰竭、呼吸困難等癥狀，甚至可導(dǎo)致患者死亡；而累及腎臟時(shí)極易引發(fā)血尿、蛋白尿、腎性高血壓等癥狀，部分患者還可見(jiàn)腎功能不全、腎衰竭等現(xiàn)象；累及皮膚時(shí)則可見(jiàn)紫癜、皮膚或皮下結(jié)節(jié)、紅斑等癥狀；累及中樞神經(jīng)時(shí)則可見(jiàn)頭痛、腦出血、局灶性腦部損害；累及消化系統(tǒng)時(shí)則可見(jiàn)胰腺炎、腸系膜出血、消化道出血，甚至可造成腸穿孔；而累及外周神經(jīng)時(shí)則可引發(fā)顱神經(jīng)癥狀或受累肢體疼痛伴運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙等。

2 治療對(duì)策

ANCA相關(guān)性血管炎的治療通常分為3個(gè)階段，即誘導(dǎo)緩解期、維持緩解期、控制復(fù)發(fā)等[14]。

2.1 誘導(dǎo)緩解期

誘導(dǎo)緩解治療是臨床上治療抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎的關(guān)鍵，其治療效果通常會(huì)直接影響患者的預(yù)后[15]。誘導(dǎo)期臨床上將糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細(xì)胞病毒作為治療的基本方案，對(duì)于病情較為嚴(yán)重者通常可采用血漿置換、生物制劑、甲潑尼龍沖擊治療等方式進(jìn)行治療。

①糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是臨床上治療ANCA相關(guān)性血管炎的常用方式，循證醫(yī)學(xué)顯示該治療方式在改善相關(guān)性肺炎患者病情中可發(fā)揮積極作用，通常將其作為誘導(dǎo)期的首先方案。國(guó)內(nèi)ANCA相關(guān)性血管炎指南推薦，潑尼松每天用量需在1.0～1.5 mg/kg，連續(xù)使用時(shí)間需維持在4～6周，待患者病情得到控制后逐漸減少藥物用量，直至小劑量維持或停止用藥；同時(shí)需給予患者口服環(huán)磷酰胺治療，200 mg/d，隔天1次，連續(xù)用藥12周，待患者病情穩(wěn)定后改用藥計(jì)量為1 mg/kg，維持1年；對(duì)于病情嚴(yán)重者，則需給予患者按照體表面積0.5～1.0 g/m2的劑量行靜脈沖擊治療，每3～4周1次，連續(xù)治療6個(gè)月；待患者病情緩解后，可改為每3個(gè)月進(jìn)行1次靜脈沖擊治療，直至穩(wěn)定1～3年后停止用藥。外國(guó)學(xué)者研究顯示[16]，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)無(wú)生命威脅或器官衰竭患者進(jìn)行連續(xù)9個(gè)月的治療，其中環(huán)磷酰胺經(jīng)脈沖擊組與環(huán)磷酰胺口服對(duì)照組的治療結(jié)果比較，誘導(dǎo)緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但靜脈沖擊組患者的復(fù)發(fā)率明顯高于對(duì)照組，白細(xì)胞減少率則明顯低于對(duì)照組（P<0.05），分析其原因，可能與口服組藥物累積劑量更大有關(guān)。

②糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤、MP沖擊治療。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤也是臨床上誘導(dǎo)緩解無(wú)重要臟器損害且腎功能大致正常的ANCA相關(guān)性血管炎患者的常用方式，但有研究顯示[17]，相對(duì)于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺而言，其白細(xì)胞減少率較低，但其毒副作用相對(duì)較輕。因此，臨床上通常將甲氨蝶呤作為不耐受環(huán)磷酰胺患者的替代藥物。MP沖擊治療則顯示臨床上治療伴有重要臟器損傷的相關(guān)性血管炎患者的常用方式，在誘導(dǎo)初期給予患者M(jìn)P沖擊治療，之后根據(jù)患者病情適當(dāng)?shù)恼{(diào)整潑尼龍用量，但治療期間需嚴(yán)密觀察患者的不良反應(yīng)情況。

③血漿置換療法。隨著研究的深入，臨床上逐漸將血漿置換治療應(yīng)用于病情發(fā)展較快的嚴(yán)重腎損傷患者的治療中，以達(dá)到促進(jìn)患者器官狀態(tài)及功能恢復(fù)的效果。有學(xué)者[18]采用血漿置換方式對(duì)收治的40例抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎患者實(shí)施治療，結(jié)果顯示患者的總緩解率為82.5%。國(guó)外學(xué)者[19]在給予患者激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后為患者實(shí)施血漿置換治療，結(jié)果顯示，該組患者的腎功能恢復(fù)效果明顯優(yōu)于未行血漿置換治療者。提示血漿置換治療在改善抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎患者腎功能方面可發(fā)揮積極作用。此外，國(guó)外有學(xué)者研究顯示[20]，血漿置換輔助治療能有效的降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但現(xiàn)階段臨床上尚未明確血漿置換療法在改善抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎患者預(yù)后及對(duì)腎功能的影響，臨床上仍需開(kāi)展更加深入的研究。

2.2 維持緩解期

ANCA相關(guān)性血管炎具有較高的復(fù)發(fā)率[14]，因此，加強(qiáng)對(duì)維持其治療的重視、降低患者病情復(fù)發(fā)率就顯得尤為重要。而細(xì)胞毒藥物聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素是維持期ANCA相關(guān)性血管炎的基本方案，其中小劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺為臨床上治療相關(guān)性血管炎的常用方式，但因環(huán)磷酰胺易引發(fā)多種毒副作用，故而臨床上通常將硫唑嘌呤或甲氨蝶呤作為其代替藥物應(yīng)用于維持緩解治療中。

2.3 控制復(fù)發(fā)期治療

研究顯示經(jīng)誘導(dǎo)緩解治療及維持緩解治療的ANCA相關(guān)性血管炎患者仍可見(jiàn)較高的復(fù)發(fā)率，而糖皮質(zhì)激素使用不當(dāng)及細(xì)胞毒性藥物使用不良、重大應(yīng)激、合并感染等則為導(dǎo)致相關(guān)性血管炎復(fù)發(fā)的常見(jiàn)因素[6]。因此，臨床上仍需加強(qiáng)對(duì)復(fù)發(fā)期患者病情控制的重視，對(duì)于復(fù)發(fā)后癥狀較輕者，可適當(dāng)?shù)脑黾悠浼に丶懊庖咭种苿┑氖褂昧?；?duì)于復(fù)發(fā)癥狀較為嚴(yán)重者，則重新開(kāi)始性誘導(dǎo)緩解治療。此外，臨床上也可將依那西普、美泊利單抗、免疫球蛋白等應(yīng)用于ANCA相關(guān)性血管炎復(fù)發(fā)患者的治療中。

3 總結(jié)

綜上所述，ANCA相關(guān)性血管炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜，臨床上對(duì)不明原因多系統(tǒng)多臟器損害患者應(yīng)足夠重視，尤其是對(duì)于ANCA檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性者， 應(yīng)及時(shí)行進(jìn)一步行組織病理學(xué)檢查，以防漏診或誤診，一旦確診需及時(shí)給予患者有效的治療，以改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2018-10-22）