林兵英 羅曉燕 方周賓

[摘要]目的 觀(guān)察凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)在不同程度妊娠期高血壓病患者中的水平變化及對(duì)母嬰結(jié)局的影響。方法 回顧性分析2017年8月～2018年8月在深圳市婦幼保健院分娩的130例妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦的臨床資料，其中妊娠期高血壓41例，輕度子癇前期51例，重度子癇前期38例；另選取同期在深圳市婦幼保健院分娩的健康孕產(chǎn)婦40例，分析其凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、D-二聚體（D-D）、組織纖溶酶原激活物（t-PA）、纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）、纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）水平在不同時(shí)期妊娠期高血壓病中的水平變化，記錄妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦不良母嬰結(jié)局（胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血、胎兒生長(zhǎng)受限、宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、死胎/死產(chǎn)）發(fā)生情況。結(jié)果 妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦的PT、APTT均短于健康孕產(chǎn)婦，AT-Ⅲ指標(biāo)水平低于健康孕產(chǎn)婦，D-D、t-PA、PAI-1、FIB、FDP水平短高于健康孕產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在妊娠期高血壓病不同時(shí)期孕產(chǎn)婦中，重度子癇前期孕產(chǎn)婦的PT、APTT均短于輕度子癇前期和妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦，AT-Ⅲ水平低于輕度子癇前期和妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦，D-D、PAI-1、FDP、FIB水平均高于輕度子癇前期和妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。存在不良母嬰結(jié)局孕產(chǎn)婦的AT-Ⅲ水平低于無(wú)不良結(jié)局孕產(chǎn)婦，PAI-1水平高于無(wú)不良結(jié)局孕產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 妊娠期高血壓病特別是子癇前期孕產(chǎn)婦血液呈異常高凝狀態(tài)，早期動(dòng)態(tài)檢測(cè)凝血、抗凝、纖溶指標(biāo)有助于預(yù)防不良母嬰結(jié)局的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]凝血指標(biāo)；纖溶指標(biāo)；子癇前期；母嬰結(jié)局

[中圖分類(lèi)號(hào)] R714.24 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）4（c）-0026-04

Value analysis of laboratory indicators for blood coagulation， anticoagulation and fibrinolysis in patients with preeclampsia

LIN Bing-ying1 LUO Xiao-yan1 FANG Zhou-bin2 ZHU Yan1

1. Clinical Laboratory， Shenzhen Maternal and Child Health Care Hospital， Guangdong Province， Shenzhen 518028， China； 2. Clinical Laboratory， Shenzhen Second People′s Hospital， Guangdong Province， Shenzhen 518035， China

[Abstract] Objective To observe the changes of blood coagulation， anticoagulation and fibrinolysis indicators in patients with pregnancy-induced hypertension at different degrees and their effects on maternal and fetal outcomes. Methods A retrospective analysis of clinical data of 130 pregnant women with pregnancy-induced hypertension during the delivery from August 2017 to August 2018 in Shenzhen Maternal and Child Health Care Hospital was made， including 41 cases gestational hypertension， 51 cases mild preeclampsia， and 38 cases severe preeclampsia. Meanwhile， another 40 cases of healthy pregnant women who delivered in Shenzhen Maternal and Child Health Care Hospital were enrolled. The prothrombin time （PT）， activated partial thrombin time （APTT）， antithrombin-Ⅲ （AT-Ⅲ）， D-dimer （D-D）， tissue plasminogen activator （t-PA）， plasminogen activator inhibitor-1 （PAI-1）， fibrinogen （FIB）， and fibrinogen degradation products （FDP） levels of gestational hypertension in different periods were analyzed. The occurrence of adverse maternal outcomes in pregnancy-induced hypertension women such as placental abruption， postpartum hemorrhage， fetal growth restriction， intrauterine distress， premature delivery， and stillbirth was recorded. Results The PT and APTT in pregnant women with gestational hypertension were shorter than those in healthy pregnant women， the level of AT-Ⅲ was lower than that in the healthy pregnant women， and the levels of D-D， t-PA， PAI-1， FIB and FDP were higher than those in the healthy pregnant women， with statistically significant differences （P<0.05）. In pregnant women at different stages of hypertensive gestation， the PT and APTT in severe preeclampsia were shorter than those in mild preeclampsia and gestational hypertension， the level of AT-Ⅲ in severe preeclampsia was lower than that in mild preeclampsia and gestational hypertension， and the levels of D-D， PAI-1， FDP and FIB were higher than those in mild preeclampsia and gestational hypertension， with statistically significant differences （P<0.05）. The level of maternal AT-Ⅲ in patients with adverse maternal and infant outcomes was lower than that without adverse maternal outcome， the level of PAI-1 was higher compared with that without adverse outcomes， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion Women with pregnancy-induced hypertension， especially in preeclampsia， is abnormally hypercoagulable. Early detection of blood coagulation， anticoagulation and fibrinolysis can prevent the occurrence of adverse maternal and child outcomes.

[Key words] Coagulation indicator； Fibrinolysis indicator； Preeclampsia； Maternal and child outcomes

妊娠期高血壓病是臨床上常見(jiàn)的妊娠期疾病，占全部妊娠患者的5%～10%[1]。研究證實(shí)，該病的病理生理變化是全身小血管痙攣、血流量減少，引發(fā)組織臟器灌注不足，呈現(xiàn)缺血缺氧狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)于機(jī)體各系統(tǒng)產(chǎn)生損傷[2]。國(guó)內(nèi)大樣本研究顯示[3]，子癇前期孕產(chǎn)婦在母嬰不良結(jié)局發(fā)生率方面明顯高于正常孕產(chǎn)婦，特別是胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎/死產(chǎn)的發(fā)生率明顯高于無(wú)妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦；分析可能與體內(nèi)正常凝血纖溶機(jī)制被打破，引起血管內(nèi)微血栓形成，進(jìn)而造成胎兒宮內(nèi)缺氧有關(guān)。本研究回顧性分析深圳市婦幼保健院收治的妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦的凝血、纖溶及抗凝指標(biāo)，分析其在不同時(shí)期的變化，為臨床提供更多的參考指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2017年8月～2018年8月在深圳市婦幼保健院分娩的130例妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦的臨床資料，根據(jù)疾病程度不同分為妊娠期高血壓41例[平均年齡（28.77±5.28）歲；平均分娩孕齡（37.92±2.81）周；平均體重指數(shù)（BMI）（23.46±3.50）kg/m2；平均產(chǎn)次（1.28±0.81）次]，輕度子癇前期51例[平均年齡（28.92±5.31）歲；平均分娩孕齡（37.99±3.04）周；平均BMI（23.61±3.73）kg/m2；平均產(chǎn)次（1.38±0.71）次]，重度子癇前期38例[平均年齡（29.23±4.65）歲；平均分娩孕齡（38.03±3.01）周；平均BMI（24.46±3.55）kg/m2；平均產(chǎn)次（1.29±0.66）次]。130例妊娠期高血壓病產(chǎn)婦中，出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局產(chǎn)婦31例，平均年齡（29.08±5.31）歲，平均分娩孕齡（36.77±3.55）周，平均BMI（24.12±3.65）kg/m2，平均產(chǎn)次（1.24±0.67）次；無(wú)不良妊娠結(jié)局產(chǎn)婦99例，平均年齡（28.79±6.14）歲，平均分娩孕齡（37.81±3.52）周，平均BMI（23.97±3.44）kg/m2，平均產(chǎn)次（1.19±0.72）次。上述孕產(chǎn)婦的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。另選取同期在深圳市婦幼保健院孕檢并分娩的健康孕產(chǎn)婦40例，妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦與健康孕產(chǎn)婦的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究上報(bào)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)并獲得批準(zhǔn)，受試者及家屬均知情同意并簽署同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組制定的《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②根據(jù)指南區(qū)分妊娠期高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①所有孕產(chǎn)婦既往存在高血壓病、糖尿病、慢性腎功能不全、肝炎等慢性病史；②孕期服用影響凝血、纖溶指標(biāo)藥物；③其他化驗(yàn)指標(biāo)均在正常健康孕婦范圍內(nèi)。

1.2方法及觀(guān)察指標(biāo)

①收集所有孕產(chǎn)婦分娩前最后一次凝血、抗凝、纖溶指標(biāo)，其中凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）指標(biāo)采用凝固法檢測(cè)，D-二聚體（D-D）指標(biāo)采用免疫比濁法檢測(cè)，抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）指標(biāo)采用發(fā)色底物法檢測(cè)，組織纖溶酶原激活物（t-PA）、纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）、纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)，所有試劑均為沃芬IL原廠(chǎng)試劑（沃芬醫(yī)療器械商貿(mào)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150219），嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。②記錄妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦出現(xiàn)胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血、胎兒生長(zhǎng)受限、宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、死胎/死產(chǎn)情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同程度比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦與健康孕產(chǎn)婦凝血、抗凝、纖溶指標(biāo)的比較

妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦的PT、APTT均短于健康孕產(chǎn)婦，AT-Ⅲ指標(biāo)水平低于健康孕產(chǎn)婦，D-D、t-PA、PAI-1、FIB、FDP水平均高于健康孕產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.2妊娠期高血壓疾病不同嚴(yán)重程度孕產(chǎn)婦凝血、抗凝及纖溶指標(biāo)的比較

在妊娠期高血壓病不同時(shí)期孕產(chǎn)婦中，重度子癇前期孕產(chǎn)婦的PT、APTT均短于輕度子癇前期和妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦，AT-Ⅲ指標(biāo)水平低于輕度子癇前期和妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦，D-D、PAI-1、FDP、FIB水平均高于輕度子癇前期和妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；三組孕產(chǎn)婦的t-PA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.3存在不良母嬰結(jié)局孕產(chǎn)婦與無(wú)不良結(jié)局孕產(chǎn)婦血凝、抗凝及纖溶指標(biāo)的比較

存在不良母嬰結(jié)局孕產(chǎn)婦的AT-Ⅲ指標(biāo)水平低于無(wú)不良結(jié)局孕產(chǎn)婦，PAI-1水平高于無(wú)不良結(jié)局孕產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩類(lèi)孕產(chǎn)婦的PT、APTT、D-D、t-PA、FIB及FDP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

3討論

子癇前期患者因機(jī)體缺血缺氧，會(huì)造成多種炎癥介質(zhì)及氧自由基大量釋放，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起血小板黏附，且內(nèi)皮細(xì)胞損傷會(huì)介導(dǎo)大量的促凝因子產(chǎn)生，打破正常的纖溶/抗纖溶平衡，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，最終向DIC進(jìn)展[5-6]。研究凝血、抗凝、纖溶指標(biāo)水平在妊娠期高血壓病不同時(shí)間的變化，對(duì)于早期預(yù)測(cè)和干預(yù)疾病，保障圍生期孕婦和胎兒安全具有重要意義。

PT作為評(píng)價(jià)外源性凝血系統(tǒng)正常與否的常用指標(biāo)，其時(shí)間縮短多反映機(jī)體存在血栓性疾病或早期DIC病變；APTT則是評(píng)價(jià)機(jī)體內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的常用指標(biāo)，時(shí)間縮短多見(jiàn)于血栓前狀態(tài)或血栓性疾?。簧鲜鰞煞N指標(biāo)因?yàn)闄z測(cè)方便、費(fèi)用低廉是臨床上常用的篩查凝血功能的指標(biāo)。D-D水平升高則標(biāo)志著機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)被雙重激活，是預(yù)測(cè)體內(nèi)血栓形成的特異性指標(biāo)[7]。FDP作為纖維蛋白原的降解產(chǎn)物，其水平升高反映體內(nèi)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，在臨床上多被用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)溶栓和抗血栓治療的指標(biāo)[8-9]。AT-Ⅲ是由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的絲氨酸蛋白酶移植物，是體內(nèi)主要的抗凝指標(biāo)，而t-PA和PAI-1則是纖溶系統(tǒng)中維持動(dòng)態(tài)平衡的主要成分之一，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖溶酶需要在t-PA的激活下采能夠發(fā)揮纖溶作用[10]。本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于健康孕產(chǎn)婦，妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦的凝血、抗凝、纖溶指標(biāo)水平均提示妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦體內(nèi)血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，PT、APTT均縮短（P<0.05），提示體內(nèi)凝血瀑布反應(yīng)啟動(dòng)，多種凝血因子水平升高；而AT-Ⅲ水平降低則提示妊娠期高血壓病孕產(chǎn)婦體內(nèi)抗凝機(jī)制減弱，更容易呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究者的報(bào)道相符合[11]。而在妊娠期高血壓病不同時(shí)期，隨著病情的加重，體內(nèi)各種凝血、纖溶指標(biāo)均更加惡化，極易出現(xiàn)微血栓狀態(tài)，特別是子癇前期孕產(chǎn)婦AT-Ⅲ更低，抗凝機(jī)制更差，更易引發(fā)血栓性疾病，但筆者發(fā)現(xiàn)，t-PA在子癇前期升高并不明顯，分析認(rèn)為可能是這一時(shí)期PAI-1升高更多，纖溶抑制功能占主導(dǎo)作用，抵消了部分t-PA的纖溶功能。研究表明[12-13]，PAI-1能夠特異性的與t-PA結(jié)合形成不可逆復(fù)合物，抑制t-PA激活纖溶酶原，影響了纖溶酶活性。

分析觀(guān)察凝血/纖溶功能與不良妊娠結(jié)局的影響，結(jié)果顯示，存在不良妊娠結(jié)局孕產(chǎn)婦體內(nèi)AT-Ⅲ水平明顯降低，PAI-1水平明顯升高（P<0.05），分析認(rèn)為：AT-Ⅲ的減少和PAI-1的升高造成了機(jī)體抗凝作用減弱和纖溶系統(tǒng)平衡被進(jìn)一步打破，大量的凝血因子和抗纖溶因子被消耗，增加了產(chǎn)后出血、胎盤(pán)早剝的風(fēng)險(xiǎn)[14]；而內(nèi)皮細(xì)胞損傷介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步引起胎盤(pán)血液灌注量減少，胎盤(pán)功能下降，最終引起胎兒宮內(nèi)缺氧，引起早產(chǎn)、死胎/死產(chǎn)情況出現(xiàn)[15]。

綜上所述，妊娠期高血壓病特別是子癇前期孕產(chǎn)婦血液呈異常高凝狀態(tài)，早期動(dòng)態(tài)檢測(cè)凝血、抗凝、纖溶指標(biāo)有助于預(yù)防不良母嬰結(jié)局的發(fā)生。

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（收稿日期：2018-11-08 本文編輯：任秀蘭）