曹惠鵑，趙紅，周錦，周南，張鐵錚

(1北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科，沈陽 110016；2沈陽市第四人民醫(yī)院麻醉科，沈陽 110031)

術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是老年患者手術(shù)后常見的一種并發(fā)癥，可延長患者住院時間，增加醫(yī)療費用，給生活帶來嚴重不良影響。研究表明，老年患者全麻后1周內(nèi)POCD的發(fā)生率高達25.8%[1]。而老年人膽胰疾病發(fā)病率是年輕人的4倍，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)已廣泛被用于老年膽胰疾病患者[2]。ERCP一般采取不進行氣管插管的監(jiān)測麻醉(monitored anesthesia care，MAC)，因此要求一定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及制動深度。本課題組前期對比了右美托咪定與瑞芬太尼在ERCP手術(shù)中的應用，證實右美托咪定可很好地用于ERCP手術(shù)，并減少呼吸抑制的發(fā)生。研究表明右美托咪定能在降低患者應激反應的同時，減少炎癥因子的釋放[3]，降低腦卒中老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率[4]，為此本研究觀察了右美托咪定對老年患者行ERCP術(shù)后POCD的影響，并檢測患者血漿中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)以及可溶性蛋白-100β(soluble protein 100-β，S-100β)水平變化，探討其可能的發(fā)生機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2014年5月至2015年1月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科擇期行ERCP的老年患者120例，隨機數(shù)表法將患者分為對照組(C組)、0.5 μg右美托咪定組(D1組)和0.8 μg右美托咪定組(D2組)，每組40例。納入標準：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅱ～Ⅲ級；年齡≥65歲；既往無明確診斷的心肺病史；既往無腦卒中、腦外傷及腦部手術(shù)史；術(shù)前成人簡易智能精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表評分≥23分；既往無明確診斷的心理疾病、抑郁癥等；空腹血糖<7.0 mmol/L；手術(shù)時間<60 min。排除標準：既往有明確診斷的惡性高血壓、冠心病、嚴重心律失常及心功能不全；有顱腦外傷及神經(jīng)系統(tǒng)疾?。挥忻黠@的精神疾病及服用抗精神病藥物史；體質(zhì)量指數(shù)>25 kg/m2或者<18.5 kg/m2；圍手術(shù)期發(fā)生不良事件(大出血、呼吸暫停、心腦血管意外)；術(shù)中發(fā)生意外死亡；各種原因致實驗不能嚴格按照要求正常進行；手術(shù)時間>60 min；中途患者及家屬要求終止實驗；術(shù)后拒絕隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，并與患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h，禁飲4 h，入室后監(jiān)測心率(heart rate，HR)、心電圖(electrocardiogram，ECG)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)等生命體征。建立靜脈通路，局部麻醉下右橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓，采動脈血查血氣及電解質(zhì)，然后常規(guī)經(jīng)特制的可行氣體采集的鼻導管吸氧3 L/min，監(jiān)測腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)。D1組和D2組患者麻醉誘導前給予右美托咪定1.0 μg/kg，輸注時間10 min；誘導時給予舒芬太尼0.1 μg/kg、丙泊酚1 mg/kg緩慢靜脈推注。維持時D1組每小時給予右美托咪定0.5 μg/kg，丙泊酚2～5 mg/kg；D2組每小時給予右美托咪定0.8 μg/kg，丙泊酚2～5 mg/kg。C組麻醉誘導前給予相同容積的生理鹽水；誘導時給予舒芬太尼0.1 μg/kg、丙泊酚1 mg/kg緩慢靜脈推注；維持時每小時給予丙泊酚2～5 mg/kg。BIS維持在40～60。嚴密監(jiān)測患者術(shù)中生命體征變化，當血壓下降>30%時，給予麻黃堿10 mg提升血壓，HR<45次/min時靜脈推注阿托品0.3 mg提升HR。呼氣末二氧化碳(end tidal carbon dioxide，ETCO2)維持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，維持SpO2>90%。根據(jù)術(shù)中體動變化及時推注丙泊酚，每次0.5 mg/kg。SpO2<90%、ETCO2>45 mmHg、呼吸頻率(respiratory rate，RR)<8次/min轉(zhuǎn)為面罩吸氧，直至SpO2>95%。手術(shù)結(jié)束時給予昂丹司瓊8 mg、氟比洛芬酯50 mg防止蘇醒期躁動、惡心和嘔吐發(fā)生。

1.3 觀察指標

分別于手術(shù)前即刻(Ta)、手術(shù)結(jié)束后即刻(Tb)、術(shù)后24 h(Tc)3個時間點抽取靜脈血2 ml置于乙二胺四乙酸(disodium ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA)真空抗凝管中，-20℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血漿中IL-6、TNF-α及S-100β水平。神經(jīng)精神功能測定：分別于術(shù)前1 d(T1)、術(shù)后1 d(T2)和術(shù)后3 d(T3)用MMSE量表評估患者認知功能。MMSE評分低于基礎(chǔ)值2分認為發(fā)生POCD[5,6]。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較

相比C組，D1組和D2組患者麻醉維持中丙泊酚用藥量減少，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組患者的其他臨床資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。

2.2 3組患者IL-6、TNF-α和S-100β蛋白水平比較

相比Ta，3組患者Tb和Tc時IL-6、TNF-α和S-100β蛋白水平均明顯升高，且差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。相比C組，D1組和D2組Tb和Tc時IL-6、TNF-α和S-100β蛋白水平降低，且差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

2.3 3組患者不良反應發(fā)生率比較

3組患者體動、呃逆及呼吸抑制發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表3)。

表1 3組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data among three groups (n=40)

D1:0.5 μg/(kg·h)dexmedetomidine ;D2:0.8 μg/(kg·h)dexmedetomidine;C:control;BMI:body mass index;ASA:American Society of Anesthesiologists;MMSE:mini-mental state examination.

ItemGroupTaTbTcIL-6D13.05±1.244.11±1.63?#6.39±4.11?#D22.93±0.954.21±2.56?#13.44±18.21?#C 3.24±1.976.26±4.90?25.43±33.30?TNF-αD17.82±3.378.38±3.48?#8.17±2.08?#D26.48±2.727.17±3.64?#7.03±2.19?#C 7.77±2.719.17±3.75?9.02±4.41?S-100βD11 009.45±308.251 312.46±233.51?#1 411.37±234.26?#D21 007.26±305.351 310.82±230.49?#1 409.63±231.58?#C 1 024.43±331.191 699.20±376.32?1 798.01±377.47?

D1:0.5 μg/(kg·h)dexmedetomidine;D2:0.8 μg/(kg·h)dexmedetomidine;C:control;Ta:preoperation;Tb:immediately after operation;Tc:24 h after operation;IL-6:interleukin-6;TNF-α:tumor necrosis factor-α;S-100β:soluble protein-100β.Compared with Ta,*P<0.05;compared with group C,#P<0.05.

表3 3組患者不良反應發(fā)生率比較
Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions among three groups [n=40,n(%)]

GroupBody movementHiccupsRespiratory depressionD13(7.5)1(2.5)0(0)D22(5.0)1(2.5)0(0)C9(22.5)6(15.0)6(15)χ26.9546.69612.632P value0.0310.0350.002

D1:0.5 μg/(kg·h)dexmedetomidine;D2:0.8 μg/(kg·h)dexmedetomidine;C:control.

2.4 3組患者POCD發(fā)生率比較

D1和D2組患者術(shù)后1 d時1例發(fā)生POCD，發(fā)生率均為2.5%(1/40)，C組患者術(shù)后共8例發(fā)生POCD，分別發(fā)生在術(shù)后1 d和術(shù)后3 d,發(fā)生率為20.0%(8/40)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005)。

3 討 論

POCD是老年人在接受手術(shù)后較常發(fā)生的一種并發(fā)癥，常見臨床表現(xiàn)有煩躁不安、記憶受損、社交能力下降等，屬于輕度認知功能障礙[7]，近期可出現(xiàn)精神恍惚、語無倫次、記憶力喪失，而遠期則可表現(xiàn)為社交能力喪失、生活不能自理，嚴重者發(fā)展成阿爾茲海默病，給家庭和社會增加負擔[8]。

右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，分布半衰期約6 min，消除半衰期2 h，除了鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛外，具有可喚醒特點，因此可控性更強。既往研究表明右美托咪定可減少麻醉誘導期硫噴妥鈉及維持期芬太尼用量[9]。本研究對象所使用的藥物種類、批號均無差別，因此術(shù)中丙泊酚用量多少與是否使用右美托咪定有關(guān)。術(shù)中BIS值40～60，麻醉深度基本靠調(diào)節(jié)丙泊酚用量維持，C組丙泊酚用量(182.01±61.88)mg，而研究組用量分別為(112.84±40.10)mg和(100.96±46.64)mg，差異有統(tǒng)計學意義,進一步證明右美托咪定可減少圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜藥物的使用劑量。Kanda等[10]把右美托咪定應用在心臟手術(shù)中，結(jié)果證明丙泊酚用量比對照組用量減少，本研究結(jié)果與其相符。右美托咪定鎮(zhèn)靜過程中無呼吸抑制作用，且具有鎮(zhèn)痛作用，因此可有效降低ERCP手術(shù)刺激所致不適，從而降低不良反應的發(fā)生。

研究表明手術(shù)所致組織損傷可激活外周固有免疫系統(tǒng)，促進機體釋放炎癥介質(zhì)，而外周炎癥因子可通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或通過激活血腦屏障內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞來合成并釋放炎癥因子，造成中樞炎癥反應，進而干擾神經(jīng)元活動，擾亂突觸間的聯(lián)系和信號傳導，誘發(fā)POCD[11]。目前IL-6和TNF-α被認為是最典型的促炎細胞因子，并且促炎反應在手術(shù)創(chuàng)傷時被延長。右美托咪定可減輕脂多糖引起的炎癥反應，降低死亡率，并可降低患者TNF-α和IL-6水平[12，13]。右美托咪定可通過Toll樣受體/核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)途徑及煙堿型乙酰膽堿受體α7 抑制炎癥[14,15]。本研究結(jié)果表明，與Ta時比較，Tb和Tc時3組患者IL-6和TNF-α水平均明顯升高，且差異均有統(tǒng)計學意義，可見ERCP術(shù)可促進機體促炎細胞因子釋放。Tb和Tc時，D1組和D2組IL-6和TNF-α水平均低于C組，且差異均有統(tǒng)計學意義，表明老年患者ERCP中應用右美托咪定可一定程度降低手術(shù)結(jié)束時和術(shù)后IL-6和TNF-α水平，減輕炎癥反應。S-100β 蛋白是一種酸性鈣離子結(jié)合蛋白，極易通過血腦屏障，可反映早期腦受損程度，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用，還可評估全麻后POCD概率[16，17]。與Ta時比較，Tb和Tc時3組患者S-100β蛋白水平均明顯升高，且差異均有統(tǒng)計學意義，表明ERCP術(shù)可誘發(fā)腦功能受損。Tb和Tc時，D1組和D2組S-100β蛋白水平均低于C組，且差異均有統(tǒng)計學意義。這表明老年患者ERCP中應用右美托咪定可一定程度降低術(shù)后S-100β蛋白水平，減輕腦損傷和降低POCD發(fā)生率，其機制可能與其降低炎性因子水平相關(guān)。

綜上，老年患者ERCP術(shù)中應用右美托咪定不僅可減少丙泊酚用藥量，還可降低術(shù)后POCD的發(fā)生率，其機制可能與減輕機體炎癥反應有關(guān)。