李世浩 趙彥昌 林偉彬 黃均初 陳燕鵬

帕瑞昔布鈉,化學(xué)名為N-［［4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基］磺?；荼０封c鹽,屬于一種新型的非甾體抗炎藥［1］。帕瑞昔布鈉對環(huán)氧酶(COX)-2的抑制強(qiáng)度是對COX-1的2.8萬倍［2］,因為這種高選擇性,其能在不影響胃黏膜、腎臟及血小板功能的同時發(fā)揮鎮(zhèn)痛及抗炎作用。目前,國內(nèi)對帕瑞昔布鈉的研究主要集中于其藥理作用、臨床應(yīng)用與聯(lián)合用藥、定量分析等方面［3-7］,但未見其在輸液器具中穩(wěn)定性研究報告,本實驗設(shè)計在室溫(25℃)下模擬臨床使用對注射用帕瑞昔布鈉與0.9%氯化鈉注射液在不同輸藥容器配伍穩(wěn)定性進(jìn)行考察,現(xiàn)報告如下。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 儀器：WATERS高效液相色譜儀(型號515)、數(shù)顯酸度計(型號PHS-3C)、半微量分析天平(型號MS205DU)。

1.2 藥品與試劑 注射用帕瑞昔布鈉(湖南科倫制藥有限公司,規(guī)格：40 mg)、帕瑞昔布鈉對照品(純度99%)、0.9%氯化鈉注射液、磷酸氫二鈉、乙腈、甲醇、聚丙烯塑料瓶、非PVC輸液袋、玻璃輸液瓶、50 ml一次性使用注射器。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 色譜柱選用Ultimate?LP-C18(4.6×250 mm,5 μm)柱,流動相為乙腈-0.01 mol/L磷酸氫二鈉水溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH=3.0)(體積比48∶52),柱溫為30℃,檢測波長為215 nm,流速為1.0 ml/min,進(jìn)樣量為 10 μl。分別配制帕瑞昔布鈉對照品、樣品以及空白對照液,分別將以上三種溶液按上述色譜條件進(jìn)樣10 μl,同時記錄色譜圖。參照進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)［8］,在上述色譜條件下,帕瑞昔布峰的系統(tǒng)適用性標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為理論板數(shù)＞5000,拖尾因子＜1.05。

2.2 線性相關(guān)性試驗 精密稱取帕瑞昔布鈉對照品適量,用稀釋劑乙腈-水(體積比48∶52)配制成濃度為 204.732 μg/ml的對照品貯備液,分別精密吸取貯備液0.025、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0 ml于10 ml的量瓶中。用稀釋劑乙腈-水(體積比48∶52)定容、混勻,各取10 μl進(jìn)樣測定。以帕瑞昔布鈉溶液的質(zhì)量濃度(ρ,μg/ml)為橫坐標(biāo),峰面積(A)為縱坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸,得出帕瑞昔布鈉回歸方程為y=27790x-25606(r=0.9998),結(jié)果表明,帕瑞昔布鈉質(zhì)量濃度在 0.51183～102.366 μg/ml內(nèi)與峰面積線性相關(guān)性良好。

2.3 精密度試驗 精密吸取“2.2”項下貯備液2 ml于 10 ml量瓶定容帕瑞昔布鈉溶液(濃度為40.9464 μg/ml)10 μl。重復(fù)進(jìn)樣6次,同時計算峰面積相對標(biāo)準(zhǔn)偏差,結(jié)果得到相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為0.2%,這表明儀器精密度良好。

2.4 溶液穩(wěn)定性試驗 配制濃度約為40 μg/ml帕瑞昔布鈉樣品溶液,置于陽光不直射的室溫條件下放置,分別于0、2、4、6、8、10、12、24、36、48 h在上述色譜條件進(jìn)樣10 μl,計算帕瑞昔布峰面積RSD。結(jié)果得到10次測定峰面積RSD為1.0%,這說明樣品溶液在48 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.5 回收率試驗 精密量取已知含量的配伍液3份,分別加入帕瑞昔布鈉對照品適量,用稀釋劑乙腈-水(體積比48∶52)稀釋成高、中、低3種濃度溶液,按上述色譜條件進(jìn)樣10 μl,測定峰面積,代入回歸方程計算濃度,并計算各濃度水平的回收率,結(jié)果分別為103.4%、98.5%、92.6%,RSD分別為0.4%、0.9%、0.6%,結(jié)果平均回收率為98.2%,均在90%～110%內(nèi),符合測定要求。

3 配伍穩(wěn)定性試驗

3.1 配伍液的制備 根據(jù)臨床用藥給藥途徑的不同,分別配制5種帕瑞昔布鈉靜脈鎮(zhèn)痛液,藥物濃度模擬臨床用藥 濃度。

配伍液A：取注射用帕瑞昔布鈉80 mg,抽取4 ml 0.9%氯化鈉注射液溶解帕瑞昔布鈉后,用0.9%氯化鈉注射液稀釋至500 ml,置于聚丙烯塑料瓶中,在室溫條件下不避光 保存。

配伍液B：取注射用帕瑞昔布鈉80 mg,抽取4 ml 0.9%氯化鈉注射液溶解帕瑞昔布鈉后,用0.9%氯化鈉注射液稀釋至500ml,置于非PVC輸液袋中,在室溫條件下不避光 保存。

配伍液C：取注射用帕瑞昔布鈉80mg,抽取4 ml 0.9%氯化鈉注射液溶解帕瑞昔布鈉后,用0.9%氯化鈉注射液稀釋至500 ml,置于玻璃輸液瓶,在室溫條件下不避光保存。

配伍液D：取注射用帕瑞昔布鈉80 mg,抽取2 ml 0.9%氯化鈉注射液溶解帕瑞昔布鈉后,用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml,置于50 ml一次性使用注射器中,在室溫條件下避光保存。

配伍液E：取注射用帕瑞昔布鈉80 mg,抽取4 ml 0.9%氯化鈉注射液溶解后,用0.9%氯化鈉注射液稀釋至500 ml,置于一次性使用流量設(shè)定微調(diào)式輸液器中,在室溫條件下不避光保存。

3.2 外觀、pH值變化 配伍液A、B、C分別在0、2、4、6、8、10、12、24、36、48 h觀察外觀變化并測定對應(yīng)的pH值；配伍液D、E分別在0、2、4、8、12、24、36、48 h觀察外觀變化并測定對應(yīng)的pH值。

3.3 相對百分含量變化 精密吸取各組配伍液1.0 ml,置于10 ml的量瓶中,用稀釋劑乙腈-水(體積比48∶52)稀釋至刻度,搖勻,按上述色譜條件進(jìn)樣10 μl。測定峰面積,將不同時間(配伍液A、B、C、D、E)測得的峰面積代入線性同歸方程。以0 h含量為100.0%,計算各時間點的帕瑞昔布鈉相對百分含量。見表1,表2,表3,表4,表5。

表1 帕瑞昔布鈉配伍液在聚丙烯塑料瓶中外觀、pH值與含量改變情況

表2 帕瑞昔布鈉配伍液在非PVC輸液袋中外觀、pH值與含量改變情況

表3 帕瑞昔布鈉配伍液在玻璃輸液瓶中外觀、pH值與含量改變情況

表4 帕瑞昔布鈉配伍液在50 ml一次性使用注射器中外觀、pH值與含量改變情況

表5 帕瑞昔布鈉配伍液在一次性使用流量設(shè)定微調(diào)式輸液器中外觀、pH值與含量改變情況

4 討論

在臨床用藥過程中,發(fā)現(xiàn)注射用帕瑞昔布鈉與幾十種藥物配伍時出現(xiàn)乳白色混濁伴沉淀物形成,這些是否也與輸液器具有關(guān)？因此進(jìn)行了本試驗與觀察。結(jié)果注射用帕瑞昔布鈉與0.9%氯化鈉注射液在聚丙烯塑料瓶、非PVC輸液袋、玻璃輸液瓶、50 ml一次性使用注射器、一次性使用流量設(shè)定微調(diào)式輸液器中配伍后,其pH值在48 h內(nèi)未發(fā)生明顯改變,其外觀在48 h內(nèi)保持澄清,外觀性狀未發(fā)生改變,帕瑞昔布鈉相對百分含量在48 h內(nèi)未發(fā)生明顯變化,而且據(jù)相關(guān)的文獻(xiàn)加速試驗中［9］表明發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)的明顯增長主要是由于原料藥中伐地昔布的降解產(chǎn)生,與輸液器具無關(guān)。結(jié)果表明注射用帕瑞昔布鈉與0.9%氯化鈉注射液在這5類常用輸液器中48 h接觸,具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、未產(chǎn)生生理毒副作用等顯著特性。

綜上所述,注射用帕瑞昔布鈉與聚丙烯塑料瓶、非PVC輸液袋、玻璃輸液瓶、50 ml一次性使用注射器、一次性使用流量設(shè)定微調(diào)式輸液器配伍是安全穩(wěn)定的。