曾慶 陸嘉惠 周永明

摘要：目前去甲基化藥物地西他濱（DAC）治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的療效已得到普遍認(rèn)可且已廣泛應(yīng)用于臨床。本文簡述其治療作用機制及近年DAC對不同分型MDS治療及其劑量、聯(lián)合用藥、分子學(xué)標(biāo)志物預(yù)測、不良反應(yīng)，總結(jié)現(xiàn)有臨床及實驗研究資料，為今后的精準(zhǔn)用藥治療提供經(jīng)驗及參考。

關(guān)鍵詞：骨髓增生異常綜合征;地西他濱;去甲基化治療

中圖分類號：R733.7;R551.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.011

文章編號：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.032

Abstract：The efficacy of the demethylating drug decitabine （DAC） in the treatment of myelodysplastic syndrome （MDS） has been widely recognized and widely used in clinical practice. This article briefly describes its therapeutic mechanism and recent DAC treatment of different types of MDS and its dose， combination， molecular marker prediction， adverse reactions， summarizing existing clinical and experimental research data， providing experience for future accurate drug treatment and reference.

Key words：Myelodysplastic syndrome;Decitabine;Demethylation therapy

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的惡性性克隆性疾病，主要特征是骨髓無效造血和具有高危向急性髓系白血病演變的風(fēng)險。治療方面，低危MDS患者以生長因子、沙利度胺和輸血為主，高?；颊邉t以去甲基化藥物、同種異基因骨髓移植為主。目前地西他濱（decitabine，DAC）治療國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）評分中高危的MDS，其最佳用藥方案一直處于不斷的研究及總結(jié)中，為探討DAC治療不同分型MDS患者的最佳用藥方案和預(yù)后判斷，筆者就相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的作用機制

MDS發(fā)病的分子學(xué)異常包括DNA甲基化的表觀遺傳過程和CpG島的基因啟動子序列的高甲基化。DAC是一種特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMT），DAC可通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，激活失活的抑癌基因，從而恢復(fù)細(xì)胞的正常分化、衰老及凋亡;低濃度的DAC可以替代胞嘧啶和腫瘤細(xì)胞的DNMT共價結(jié)合，通過抑制DNMT減少MDS患者CpG島的超甲基化和甲基化的觸發(fā)，產(chǎn)生臨床療效。

2臨床研究

2.1 DAC治療伴有復(fù)雜核型MDS患者的有效率高于常規(guī)化療? 近幾年研究者們觀察DAC對復(fù)雜核型MDS依然取得較好的療效，國內(nèi)學(xué)者[1]將收治的11例患者均采用DAC單藥5 d方案治療，結(jié)果4例CR，PR與血液學(xué)改善分別1例，有效率為54.55%（6/11），上述研究患者中6例（54.55%） 輸血依賴好轉(zhuǎn)，1例（9.09%）惡化，4例（36.36%）輸血依賴未見明顯改變。另一項針對伴有不良核型MDS治療研究提示[2]，DAC治療組CR（58.5%）明顯高于CHG（阿糖胞苷、高三尖杉酯堿、粒細(xì)胞集落刺激因子）組CR（7.7%）。Gao S等[3]研究35例應(yīng)用 DAC治療的MDS和AML患者中，15例伴有復(fù)雜核型的 MDS患者CR 53.3%;18例3～5種染色體異常的患者中ORR 66.7%;17例5種以上染色體異常的患者中 ORR 52.9%。上述研究均提示，DAC不僅使伴有復(fù)雜核型的MDS患者取得較好療效，且在誘導(dǎo)不同核型患者的緩解率方面無差異。

2.2 DAC治療較低危MDS患者臨床療效尚不確切? DAC在較高危MDS患者的臨床療效已得到普遍認(rèn)可，且比傳統(tǒng)的化療藥物更為安全有效，而DAC在較低危MDS患者中研究相對較少，一項對低危組MDS患者用DAC治療的Ⅱ期隨機研究顯示[4]，DAC低劑量皮下注射的方案在低危組MDS患者中是安全有效的，并且與高危組5 d靜滴方案相比，造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生較低;細(xì)胞總體甲基化改善在患者中可觀察到，但具體數(shù)據(jù)不足以在方案和療效間進(jìn)行相關(guān)分析。Jabbour EJ等[5]的研究回顧分析了438例較低危MDS患者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用DAC的患者疾病進(jìn)展率低（8%），治療失敗的290例患者中77%仍處于較低危狀態(tài)，無轉(zhuǎn)變中位生存時間為15個月，小劑量DAC應(yīng)用于較低危MDS患者，相比支持治療，可能改善患者輸血依賴，對于基因突變陽性的患者也可獲益，不良反應(yīng)可控。雖然已有部分研究表明[6]小劑量DAC相比支持治療可能使較低危MDS獲益，但其確切的臨床療效及意義尚需大樣本前瞻性臨床試驗進(jìn)一步明確。

2.3低劑量DAC治療MDS的趨勢? 既往研究認(rèn)為[7]DAC 20 mg/（m2·d）×5 d是用于治療MDS的最佳治療方案。然而隨著對DAC治療MDS臨床研究的進(jìn)一步深入，越來越多的研究結(jié)果表明20 mg/（m2·d）基礎(chǔ)上減低DAC的劑量同樣有效。國內(nèi)一項Meta分析結(jié)果表明[8]，小劑量DAC可提高M(jìn)DS患者總體生存率和部分緩解率。一項回顧性、多中心分析[9]研究79例接受DAC 15 mg/（m2·d）第1～5天靜滴，28 d/周期治療MDS患者，中位治療4周期，OR 67.1%;中位生存時間18個月。另一項超小劑量DAC方案的研究[10]提示超小劑量（7 mg/m2）DAC治療方案在中危-1組MDS患者中更加安全有效，且其感染及血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較（15 mg/m2）低，患者耐受性良好，可延長患者生存期。從以上研究，我們發(fā)現(xiàn)DAC的劑量從20 mg/（m2·d）×5 d，4周/療程，到15 mg/（m2·d）×5 d，4周/療程，再到7 mg/（m2·d）×5 d，3周/療程，其用量和療程有減少的趨勢，提示DAC臨床應(yīng)用的趨勢已逐步向低劑量過渡。低劑量應(yīng)用DAC同樣能使抑癌基因恢復(fù)正常去甲基化狀態(tài)，促使細(xì)胞恢復(fù)正常的分化及凋亡的演變過程，且細(xì)胞毒作用較小[11]，不良反應(yīng)較少，安全性較高。

2.4 DAC聯(lián)合其他藥物治療MDS? 雖然DAC單藥治療MDS的療效已得到認(rèn)可，但是并不是所有的MDS患者經(jīng)DAC單藥治療均可獲得滿意療效。因此，探索高效低毒的聯(lián)合治療方案具有重要的臨床意義。目前更多的臨床治療更傾向于DAC聯(lián)合化療，一項1029 例 MDS 和急性髓系白血病患者應(yīng)用 CAG 預(yù)激化療方案的Meta分析顯示[12]，總CR率為 53.7%。DAC聯(lián)合預(yù)激化療方案治療MDS具有協(xié)同作用，其在療效提高的同時并未增加不良反應(yīng)，為探索小劑量DAC聯(lián)合Ara-C治療MDS 的臨床療效和安全性，一項納入15例MDS的臨床觀察表明[13]，治療方案為DAC（25 mg/m2靜滴，第l～4天，1次/d，靜滴時間>3 h）;Ara-C 12.5 mg，1次/12 h，第1～4天，皮下注射，5周/療程。經(jīng)過3個療程的治療，CR 4例，PR 5例，ORR 60%;總感染率為40%，其中肺部感染26.7%;Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率73.3%?；颊呓?jīng)積極的抗感染治療后感染能夠控制。這表明小劑量DAC聯(lián)合Ara-C治療高危MDS有較高的緩解率，非血液學(xué)不良反應(yīng)小，耐受性好。這與既往報道的DAC聯(lián)合CAG方案的療效相似[14]，肯定了DAC聯(lián)合CAG方案的有效性。DAC聯(lián)合其他藥物治療MDS也為臨床治療提供了新思路。Chen W等[15]開展的一項開放性、前瞻性、觀察性研究納入107例MDS患者，DAC單藥組52例，DAC聯(lián)合沙利度胺組55例。治療后兩組的OR分別為67.3%和65.5%，（P>0.05）。但聯(lián)合組比單藥組能增加高危MDS的2年OS（P<0.05）。沙利度胺表現(xiàn)出來的活性和低毒性使其成為了老年高危MDS患者可供選擇的治療方案。Wu P等[16]研究了不同濃度的DAC聯(lián)合三氧化二砷（ATO）在人類MDS的SKM-1細(xì)胞株中的協(xié)同作用，結(jié)果表明兩藥均可以抑制SKM-1細(xì)胞的增殖且兩種藥物之間有明顯的協(xié)同效應(yīng)，雖然上述研究結(jié)果尚需要臨床試驗進(jìn)一步驗證其藥物療效，但亦一種可以嘗試的治療新角度。

3分子學(xué)標(biāo)志物研究

隨著基因組測序工作的廣泛開展，在MDS患者中約40余種突變基因被發(fā)現(xiàn)，最常見的：TET2、SF3B1、ASXL1、DNMT3A、SRSF2、TP53等。其中TP53、EZH2、ETV6、RUNX1、ASXL1這5種基因突變被認(rèn)為是影響MDS患者生存的獨立預(yù)后因素，其中任何一項基因突變可致中低危MDS患者的生存時間明顯縮短[17]。一項對接受去甲基化藥物治療的MDS患者進(jìn)行臨床研究顯示[18]，TET2突變和（或）DNMT3A突變（P=0.03），血小板≥100×109（P=0.007）和白細(xì)胞<3.0×109（P=0.03）是去甲基化藥物治療獲得較好反應(yīng)的獨立預(yù)測因子;TET2、DNMT3A、ASXLl1這3種分子突變可以作為預(yù)測DNMT抑制劑治療MDS患者反應(yīng)和生存的指標(biāo);為進(jìn)一步驗證特定的分子突變可能是反映DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療MDS療效和判斷預(yù)后的重要生物標(biāo)志物，葉麗等研究[6]分析了突變基因?qū)DS患者療效和生存的影響，在20例可評估患者中突變陽性的基因有SF3B1、SRSF2、U2AF1、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、EZH2、ASXL1、RUNX1，所有患者均檢測到TP53、ETV6、JAK2、CBL和NRAS突變。4例單純SF3B1陽性，均在支持治療組。基因突變陽性（除單純SF3B1陽性）的16例患者中，中位 PFS時間為9.2個月，相對單純SF3B1陽性和基因突變陰性（18.5個月）患者明顯縮短，其中應(yīng)用DAC治療的8例患者中6例有效，而支持治療組無一例有效，表明DAC能使基因突變陽性患者獲益。另外，有研究者發(fā)現(xiàn)[19]在DAC治療有效的患者中hENT1表達(dá)水平顯著高于無效的患者（P=0.004）。在高危 MDS中hENT1高表達(dá)患者生存時間與hENT1低表達(dá)患者相比延長（22個月vs 14個月;P=0.027），結(jié)果表明高表達(dá)的hENT1在DAC治療的高危MDS患者中似乎能預(yù)測良好的治療反應(yīng)和延長的生存期。

4 DAC治療不良反應(yīng)

目前的研究表明[20]DAC的藥物不良反應(yīng)相對傳統(tǒng)化療較輕，按WHO不良反應(yīng)事件分級3～4級，DAC的非血液學(xué)不良反應(yīng)主要有發(fā)熱（20%）、肺炎（11%）、心血管疾?。?%）、其他少見的不良反應(yīng)有肝損害、腎損害、食欲減退等?；颊邔AC耐受性良好，毒性反應(yīng)與同類藥物相似，主要副作用為Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱、感染等，有50%患者出現(xiàn)感染性發(fā)熱，部分患者經(jīng)過輸血及抗感染治療對不良反應(yīng)尚可耐受。

5總結(jié)與展望

去甲基化藥物 DAC治療MDS的有效性已得到公認(rèn)，DAC與最好的支持治療相比，能夠增加生存率，延長向AML轉(zhuǎn)化或者死亡的時間，提高 CR、PR和HI。對于復(fù)雜核型MDS的治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)化療，且研究證實低危MDS亦能從DAC治療中獲益，同樣取得了較好的臨床療效和有效率。當(dāng)然，DAC治療MDS的劑量和周期或是聯(lián)合用藥方案仍需在今后臨床研究中不斷的嘗試和優(yōu)化中，未來更小劑量的DAC誘導(dǎo)緩解和聯(lián)合化療等方案有待于進(jìn)一步研究。在實驗研究方面，相關(guān)分子學(xué)預(yù)后標(biāo)志物中對于藥物療效、耐藥的預(yù)測研究值得進(jìn)一步探索，能進(jìn)一步為臨床精準(zhǔn)用藥提供理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]薄利魁.地西他濱單藥五天方案治療復(fù)雜核型骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病臨床分析[J].健康前沿，2016，23（1）：67-68.

[2]Wu L，Li X，Chang C，et al.Efficacy and Toxicity of Decitabine versus CHG Regimen（Low-dose Cytarabine， Homoharringtonine and Granulocyte Colony-stimulating Factor） in Patients with Higher Risk Myelodysplastic Syndrome：a Retrospective Study[J].Leukemia & Lymphoma，2016，57（6）：1367-1374.

[3]Gao S，Li Z，F(xiàn)u JH，et al.Decitabine in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes， Which Combined with Complex Karyotype Respectively[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp，2015，16（15）：6627-6632.

[4]Garcia-Manero G，Couriel DR，Tambaro FP，et al.A Phase II Randomized Bayesian Study of Very Low Dose Subcutaneous Decitabine Administered Daily or Weekly Times Three in Patients with Lower Risk Myelodysplastic Syndrome （MDS）[J].Blood，2009，114（22）：119.

[5]Jabbour EJ，Garciamanero G，Strati P，et al.Outcome of Patients With Low-Risk and Intermediate-1-Risk Myelodysplastic Syndrome After Hypomethylating Agent Failure A Report on Behalf of the MDS Clinical Research Consortium[J].Cancer，2015，121（6）：876-882.

[6]葉麗，任艷玲，謝麗麗，等.小劑量地西他濱治療較低危骨髓增生異常綜合征患者療效初步觀察[J].中華血液學(xué)雜志，2017，38（4）：307.

[7]Steensma DP，Baer MR，Slack JL，et al.Multicenter Study of Decitabine Administered Daily for 5 Days Every 4 Weeks to Adults With Myelodysplastic Syndromes： The Alternative Dosing for Outpatient Treatment （ADOPT） Trial[J].Journal of Clinical Oncology，2009，27（23）：3842-3848.

[8]趙龍，席亞明，郭敏，等.小劑量地西他濱治療中高危骨髓增生異常綜合征的Meta分析[J].腫瘤防治研究， 2013，40（5）：473-477.

[9]Li X，Song Q，Chen Y，et al.Decitabine of Reduced Dosage in Chinese Patients with Myelodysplastic Syndrome： A Retrospective Analysis[J].PLoS One，2014，9（4）：e95473.

[10]李薩薩，陶千山，蒲蓮芳，等.超小劑量地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的近期療效和不良反應(yīng)觀察[J].安徽醫(yī)藥，2016，20（6）：1174-1178.

[11]陳亞麗，郭榮，李英梅，等.低劑量地西他濱治療中高危骨髓增生異常綜合征患者38例療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2016，30（6）：620-622.

[12]Wei G，Ni W，Chiao J，et al.A meta-analysis of CAG （cytarabine， aclarubicin， G-CSF） regimen for the treatment of 1029 patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome[J]. Journal of Hematology & Oncology，2011，4（1）：46.

[13]黃達(dá)永，付麗，魏娜，等.小劑量地西他濱聯(lián)合阿糖胞苷治療骨髓增生異常綜合征臨床觀察[J].白血病·淋巴瘤，2016，25（7）：406-408.

[14]高蘇，仇惠英，金正明，等.地西他濱單藥及聯(lián)合半程和全程CAG方案治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病療效觀察[J].中華血液學(xué)雜志，2014，35（11）：961-965.

[15]Chen W，Zhao W，Yang H，et al.Decitabine plus thalidomide yields more sustained survival rates than decitabine monotherapy for risk-tailored elderly patients with myelodysplastic syndrome[J].Leukemia Research，2015，39（4）：424.

[16]Wu P，Liu L，Weng J，et al.The Synergistic Effects of Decitabine Combined with Arsenic Trioxide （ATO） in the Human Myelodysplastic Syndrome Cell Line SKM-1[J].Indian Journal of Hematology & Blood Transfusion，2016，32（4）：412-417.

[17]Adès L，Itzykson R，F(xiàn)enaux P.Myelodysplastic syndromes[J].Lancet，2014，383（9936）：2239-2252.

[18]Traina F，Visconte V，Elson P，et al.Impact of molecular mutations on treatment response to DNMT inhibitors in myelodysplasia and related neoplasms[J].Leukemia，2014，28（1）：78-87.

[19]Wu L，Shi W，Xiao L，et al.High expression of the human equilibrative nucleoside transporter 1 gene predicts a good response to decitabine in patients with myelodysplastic syndrome[J]. Journal of Translational Medicine，2016，14（1）：66.

[20]Wang J，Yi Z，Wang S，et al.The effect of decitabine on megakaryocyte maturation and platelet release[J].Thrombosis & Haemostasis，2011，106（2）：337-343.

收稿日期：2019-1-11;修回日期：2019-1-20

編輯/肖婷婷

基金項目：上海市促進(jìn)市級醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新能力三年行動基計劃項目（編號：16CR2040B）

作者簡介：曾慶（1984.10-），女，上海人，博士研究生，主治醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥治療血液病方向的研究