愛麗絲·帕克

| 通過線粒體引入第三方的DNA |

當(dāng)諾亞·舒爾曼在2016年圣誕節(jié)幾天后出生時(shí)，他的父母克里斯特勒和埃文絲毫不為他的健康擔(dān)心。因?yàn)樵衅谝磺许樌?，分娩也是如此?/p>

但出生沒幾天，諾亞就開始出狀況。他不吃東西，體重開始往下掉，還整天昏昏欲睡。幾位兒科醫(yī)生都勸舒爾曼夫婦放寬心，說他們可能對(duì)諾亞的癥狀過于敏感了，因?yàn)榭死锼固乩帐且幻o(hù)士而埃文是一名醫(yī)師助理——他們的表現(xiàn)在首次當(dāng)父母的人群中很是典型。“我們都被歸入神經(jīng)質(zhì)的父母那一類。”埃文說。

但當(dāng)諾亞出現(xiàn)喘不上氣的跡象時(shí)，驚慌失措的舒爾曼夫婦還是決定趕緊帶他去看急診。接下來的幾個(gè)月，諾亞一直待在醫(yī)院里。有一個(gè)月，他多次突發(fā)緊急狀況，包括癲癇發(fā)作和心臟病發(fā)作，身體飽受摧殘。在那之后舒爾曼夫婦得知，他們的兒子患上了一種罕見的遺傳性疾病，線粒體受到侵襲。

在全球范圍內(nèi)，每4000人中就有一人（在美國是每?jī)扇f人中有一人）患線粒體疾病。人體的幾乎每一個(gè)細(xì)胞里都有線粒體，作為人體的“分子電池”，它們?yōu)榧?xì)胞的一切活動(dòng)提供能量。線粒體也有自己的DNA，如果DNA變異，可能導(dǎo)致聽力喪失、糖尿病、肌肉無力、癲癇發(fā)作和心臟病等病癥。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)線粒體疾病束手無策，尚無法運(yùn)用基因療法來修復(fù)或改變受侵襲的線粒體基因。在出生3個(gè)月后，諾亞離開了人世。

就在他們盡量去接受兒子的死亡時(shí)，舒爾曼夫婦在情緒上再遭重創(chuàng)。醫(yī)生直截了當(dāng)?shù)卣f，他們不要再想著生一個(gè)生理上健康的孩子了。線粒體變異的發(fā)生方式使得每次懷孕就像是玩生育輪盤賭，變量是他們的孩子受到的影響有多嚴(yán)重?！八麄兠鏌o表情地望著我們，語氣平靜地說我們不會(huì)再有一個(gè)親生孩子了。”埃文說。醫(yī)生建議他們考慮領(lǐng)養(yǎng)孩子或使用捐獻(xiàn)的卵子來孕育孩子。

雖然也考察了這些選項(xiàng)，但他們?nèi)圆淮蛩惴艞墦碛凶约汉⒆拥哪铑^?！爱?dāng)時(shí)我們就意識(shí)到要再生一個(gè)孩子，”克里斯特勒說，“還記得諾亞出生后，我們抱著他——那種感覺與眾不同，是一種情感的聯(lián)結(jié)與紐帶?！?/p>

也就在那時(shí)，他們得知了線粒體替代療法（MRT），這是一種很被看好的創(chuàng)新性生育療法，可以讓像舒爾曼夫婦這樣的人生育健康的寶寶。包括使用來自供體的健康線粒體DNA來替代變異的線粒體，同時(shí)保持親生父母的DNA完整無缺。傳統(tǒng)的體外人工受孕（IVF），結(jié)合了來自父母二人的遺傳物質(zhì)，在這一療法中再進(jìn)一步，通過線粒體引入了來自第三方的少量DNA。

“我們正在跨越一道此前從未跨過去的障礙?！备鐐惐葋喆髮W(xué)分子遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)主任平野道雄博士說。作為研究的一部分，他打算把線粒體替代療法用在舒爾曼夫婦身上，“很顯然，（用這種療法孕育的）胚胎或生下的寶寶，生理上有3種不同的DNA來源，這種構(gòu)想堪稱獨(dú)特或者說新穎?！?p>

在年僅3 個(gè)月的兒子諾亞因線粒體疾病去世后，舒爾曼夫婦希望再生一個(gè)孩子。

像平野道雄這樣從事該領(lǐng)域研究的科學(xué)家和舒爾曼夫婦這樣的家庭更容易接受線粒體替代療法。在他們眼里，這是一項(xiàng)被迫切需求的生育措施;而在倫理學(xué)家和立法者眼里，它則是一個(gè)棘手問題，事關(guān)如何界定為人父母的權(quán)利，以及永久性改寫某人的遺傳密碼是否合乎道德等。目前基因療法正被用來治療癌癥及其他一些疾病，以測(cè)試其療效。因?yàn)樵谶@種治療中，改寫遺傳密碼只影響到接受治療者本人。但有些研究涉及修改卵子、精子或胚胎的遺傳密碼，這時(shí)科學(xué)家們面對(duì)的規(guī)則要嚴(yán)格得多，因?yàn)檫@些修改會(huì)一代代傳遞下去，而倫理學(xué)家和立法者還沒作好準(zhǔn)備來接受這種科技飛躍帶來的社會(huì)影響。

| 新療法拓寬了人類繁衍的邊界 |

線粒體替代療法被認(rèn)為是基因編輯的一種形式。1978年，隨著受孕的陣地從子宮轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室——全球首例試管嬰兒在英國誕生——體外人工受孕重新定義了生育。同樣地，線粒體替代療法——更廣泛地說是它所代表的修改胚胎基因的新時(shí)代，拓寬了人類繁衍的邊界。研究者表示，盡管引起了一些擔(dān)憂，但該技術(shù)值得去追求，因?yàn)閷?duì)線粒體的更廣泛了解可以為不孕不育癥提供新的解決方案，即便是不受線粒體疾病影響的人也可能從中受益。例如，有證據(jù)表明，重新激活線粒體可以改善衰老卵子的質(zhì)量和功能，這使那些想方設(shè)法排出足夠多的健康卵子，以便運(yùn)用體外人工受孕法懷上孩子的大齡女性，成功受孕的幾率增加了將近80%。

“我們真正改變了人們成功受孕并順利生產(chǎn)的幾率?！泵绹鴸|北大學(xué)生物系主任喬納森·蒂利說，他正是這個(gè)項(xiàng)目的開創(chuàng)者。

諾亞生病后，舒爾曼夫婦才了解了線粒體疾病以及這種疾病為何常常由母親遺傳給孩子。因?yàn)榕咛ネǔ?huì)保留卵子的線粒體，同時(shí)卻只保留精子的一小部分線粒體。諾亞一被確診，克里斯特勒就去檢測(cè)了基因，發(fā)現(xiàn)自己70%至80%的線粒體發(fā)生了變異，盡管她沒出現(xiàn)任何病癥。

每個(gè)卵子含有數(shù)十萬至上百萬個(gè)線粒體——沒有人真正計(jì)算過到底有多少——研究人員最近才發(fā)現(xiàn)，每個(gè)線粒體在細(xì)胞中的功能各異。雖然細(xì)胞的長鏈DNA被緊緊地纏繞在其細(xì)胞核中，但線粒體作為一種存在于細(xì)胞內(nèi)的獨(dú)立細(xì)胞器，自身有著由37個(gè)基因構(gòu)成的DNA。作用于線粒體的變異次數(shù)和類型會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生不同程度的影響，可能導(dǎo)致一系列不可預(yù)測(cè)的癥狀。

“對(duì)于患有線粒體疾病的女性來說，最大的問題是無法知道她們的孩子會(huì)在多大程度上發(fā)生變異?！庇~卡斯?fàn)柎髮W(xué)生殖生物學(xué)教授瑪麗·赫伯特說，她正在領(lǐng)導(dǎo)開展一個(gè)項(xiàng)目，在受疾病侵襲的人群中測(cè)試線粒體替代療法?！耙幻詴?huì)產(chǎn)生變異負(fù)荷波動(dòng)很大的卵子，所以她可能懷上一個(gè)完全健康的孩子，也可能懷上一個(gè)不健康的孩子，這很難說?！?/p>

控制這種不可預(yù)測(cè)性的一種方法是體外人工受孕，并進(jìn)行胚胎植入前基因診斷（PGD），這通常用于多種遺傳性疾病的檢測(cè)，包括唐氏綜合癥和肌肉萎縮癥。在這些病癥的治療中，醫(yī)學(xué)專家可從一個(gè)幾天大的胚胎中提取出一顆細(xì)胞，分析其DNA攜帶的變異量。同樣的策略可應(yīng)用于線粒體DNA，醫(yī)生只會(huì)把那些線粒體的變異量少于18%到20%的胚胎植入其母體內(nèi)，他們認(rèn)為這種變異量不會(huì)導(dǎo)致衰弱癥狀。PGD可在英國和其他國家做，但在美國，這種診斷只能出于研究目的，所以舒爾曼夫婦只得求助于國外的PGD項(xiàng)目，以進(jìn)行基因篩查。

PGD只能降低下一代患線粒體疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而線粒體替代療法由于引入了捐獻(xiàn)者的健康線粒體，可以消除風(fēng)險(xiǎn)，所以舒爾曼夫婦也決定嘗試線粒體替代療法——至少盡可能多地嘗試美國法律目前允許的步驟。不僅美國聯(lián)邦出臺(tái)政策，阻止科學(xué)家利用政府資金進(jìn)行人類胚胎研究（理由是這些研究會(huì)導(dǎo)致胚胎受到傷害或被銷毀），國會(huì)甚至還禁止美國藥監(jiān)局接受考慮批準(zhǔn)這一程序的申請(qǐng)——后者負(fù)責(zé)對(duì)包括線粒體替代療法等在內(nèi)的新療法作出評(píng)估。這就是平野道雄為其研究拉來私人贊助的原因，舒爾曼夫婦和其他5對(duì)夫婦加入了他的研究?？杉幢闳绱耍仓荒軐?shí)施線粒體替代療法，不能將胚胎植入母體進(jìn)行妊娠。在政策變化之前，只能先將它們冷凍起來。“目前我們暫停了研究，”他說，“在獲得批準(zhǔn)之前，我們沒法往前一步?！?/p>

哥倫比亞大學(xué)的生物學(xué)家迪特·埃格利是在卵子內(nèi)操控DNA的行家里手，當(dāng)前他正在進(jìn)行關(guān)于基因交換的研究，將含有健康線粒體的捐贈(zèng)卵子中的DNA移除，代之以女性線粒體疾病患者的卵核DNA。由此產(chǎn)生的卵子包含女患者的DNA和捐獻(xiàn)者的非變異線粒體，它可以與父親的精子結(jié)合，形成受精卵，并產(chǎn)下一個(gè)幾乎不會(huì)患線粒體疾病的孩子。

|“他們擔(dān)心我們正在定制嬰兒”|

正在等待捐獻(xiàn)的卵子，以運(yùn)用線粒體替代療法創(chuàng)造胚胎的舒爾曼夫婦明白有些人為什么會(huì)憂心忡忡，因?yàn)閺倪z傳學(xué)的角度講，這樣創(chuàng)造出的胚胎不同于將父母的卵子和精子相結(jié)合而產(chǎn)生的胚胎。改變卵子、精子或胚胎中的基因，讓準(zhǔn)父母?jìng)兲魭麄兛粗夭⑾Ｍ⒆泳邆涞奶卣髟诶碚撋铣蔀榭赡堋獜难劬Φ念伾蛏砀叩任锢硖卣鞯礁鼜?fù)雜的特征，如智力或運(yùn)動(dòng)能力。但舒爾曼夫婦希望他們參與的那類研究能幫助人們更好地理解，此種基因干涉的方式其實(shí)是在普度眾生，并真正了解線粒體替代療法。

“人們反對(duì)它的理由千奇百怪，”埃文說，“他們擔(dān)心我們正在定制嬰兒，但人們不理解的是，這不是在創(chuàng)造我們想要的東西，而純粹是為了消除危及人們生命的疾病?！?/p>

對(duì)于受線粒體疾病困擾的家庭來說，這是唯一的道德使命——運(yùn)用任何一種可行方案產(chǎn)下自己的健康孩子的權(quán)利。線粒體疾病患者、澳大利亞塔斯馬尼亞的心理學(xué)家謝莉·貝弗利表示，她迫不及待地希望能有自己的孩子，這樣即便她像哥哥和母親那樣因?yàn)榇瞬∵^早離世，她的生命也會(huì)得到延續(xù)?！拔曳浅Ｏ胍粋€(gè)遺傳了我和丈夫基因的孩子，因?yàn)榫退阌幸惶煳以庥霾粶y(cè)，我也希望丈夫能看著我們的孩子想：‘你讓我想起了你的媽媽，你的眼睛像她的?！彼f，“我們沒想著要定制嬰兒，也不想扮演上帝，我們只想要一個(gè)健健康康的孩子?！?blockquote>

這樣做純粹是為了消除對(duì)很多人來說都堪稱致命的疾病，而非定制嬰兒?！薄Ｎ摹な鏍柭?/blockquote>

貝弗利夫婦嘗試過PGD，但經(jīng)過5個(gè)周期的體外人工受孕后，他們得知他們的胚胎因受到線粒體變異的嚴(yán)重影響，已經(jīng)不適合轉(zhuǎn)移到母體內(nèi)進(jìn)行妊娠?！拔覀兊倪x擇已經(jīng)不多了，”她說，“線粒體替代療法是我們降低風(fēng)險(xiǎn)的唯一選擇?！?/p>

與美國一樣，線粒體替代療法在澳大利亞尚未獲得批準(zhǔn)。然而在去年夏天，該國的一個(gè)參議院委員會(huì)舉行聽證會(huì)，討論是否應(yīng)該放行線粒體替代療法，聽證會(huì)還邀請(qǐng)受線粒體疾病侵?jǐn)_的家庭前來作為他們的例證。聽證會(huì)后，該委員會(huì)發(fā)布了一份報(bào)告，表示支持線粒體替代療法的研究，前提條件是它被用來幫助像貝弗利這樣的人懷上一個(gè)健康寶寶。如果立法通過，澳大利亞將成為世界上第二個(gè)批準(zhǔn)線粒體替代療法的國家。2015年，英國成為第一個(gè)批準(zhǔn)此種療法的國家，去年該國研究人員開始使用線粒體替代療法進(jìn)行一項(xiàng)研究，以幫助遭線粒體疾病侵襲的兩個(gè)人懷上健康寶寶。包括赫伯特在內(nèi)的研究團(tuán)隊(duì)正在小心翼翼地進(jìn)行著研究，以保護(hù)參與者的隱私，并確保研究結(jié)果在科技出版物中準(zhǔn)確呈現(xiàn)，以供醫(yī)生進(jìn)行參考。目前他們的研究對(duì)象僅限于英國本土夫婦，這有便于在嬰兒出生后對(duì)他們給予密切關(guān)注。按照計(jì)劃，以后其他國家的夫婦也會(huì)成為研究對(duì)象。

| 修改胚胎基因引發(fā)公眾擔(dān)憂 |

他們保持謹(jǐn)慎是有原因的。2016年，紐約市不孕不育專家約翰·張（音譯）博士發(fā)布報(bào)告稱，首個(gè)運(yùn)用線粒體替代療法孕育的嬰兒在墨西哥出生，是一名男孩。此后陸續(xù)有此類嬰兒誕生，包括在烏克蘭出生的。但由于這些都是個(gè)案研究，該程序的有效性和安全性仍然存在疑問。其中一個(gè)疑問是，技術(shù)人員到底能多精確地從微小的卵子中去除受線粒體疾病影響的母體核DNA，以及她變異的線粒體DNA有多少可能被無意間帶到供體卵子中。張?jiān)?017年發(fā)布的一項(xiàng)研究中表示，在嬰兒的不同組織中，這一可能性介于“檢測(cè)不到”到9%之間。約翰·張說他打算定期追蹤這名男孩，直到他18歲，以評(píng)估捐獻(xiàn)的線粒體對(duì)其健康有何影響（如果有的話）。

參與平野道雄研究的舒爾曼夫婦和其他夫婦意識(shí)到，為了懷上孩子，必須對(duì)美國法律作出修改。在這個(gè)國家，研究胚胎的任何嘗試都會(huì)陷入關(guān)于墮胎的爭(zhēng)論，爭(zhēng)論胚胎是否應(yīng)該被認(rèn)為是有生命權(quán)的人，即他們是否應(yīng)該被當(dāng)作試驗(yàn)對(duì)象，考慮到這些，成功修改法律的希望很是渺茫。

許多研究人員認(rèn)為，禁止任何涉及修改人類胚胎基因的研究，比如線粒體替代療法，都是對(duì)疾病新療法研發(fā)的限制和阻礙。但他們也承認(rèn)，在美國之外，一些動(dòng)作快的科學(xué)家已經(jīng)在對(duì)胚胎進(jìn)行永久性的基因修改，這就走得太遠(yuǎn)了，因?yàn)槟壳吧胁荒艽_定這些干預(yù)措施的安全性和有效性。2018年11月，一位中國生物工程師宣布，他使用一種功能強(qiáng)大卻未經(jīng)測(cè)試的基因編輯工具CRISPR，對(duì)一對(duì)雙胞胎女孩的胚胎進(jìn)行基因改造，使她們對(duì)艾滋病天然具有抵抗力。消息公布后，科學(xué)界和公眾為之震驚。CRISPR的開發(fā)人員指出，目前尚不清楚編輯人類基因組的長期影響，并重申應(yīng)該暫停修改過基因的人類胚胎移入子宮內(nèi)孕育的研究。

即使在英國，線粒體替代療法也只能在嚴(yán)格監(jiān)管的情況下使用。在決定使用之前，政府會(huì)邀請(qǐng)公眾討論該療法的利弊，并且像澳大利亞那樣，聽一聽受線粒體疾病侵?jǐn)_的家庭怎么說。它也不會(huì)批準(zhǔn)要求執(zhí)行該程序的任何申請(qǐng)，而是僅僅向紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的一個(gè)小組發(fā)放許可證，這個(gè)小組將在研究中收集數(shù)據(jù)并報(bào)告結(jié)果，以便醫(yī)學(xué)界從中學(xué)習(xí)。

美國東北大學(xué)生物系主任喬納森·蒂利支持這種逐步的、有條不紊的方法。2012年，蒂利粉碎了一個(gè)長期存在的關(guān)于女性生育能力的真理——女性一生中排出的卵子數(shù)量在剛出生時(shí)便已確定，她們不會(huì)再產(chǎn)生新的卵子。蒂利則發(fā)現(xiàn)了一種造卵干細(xì)胞，或者說是成熟卵子的“前身”，在實(shí)驗(yàn)室條件下確實(shí)可以產(chǎn)生新的卵子。如此，從理論上講，女性一生中各個(gè)年齡段都可以產(chǎn)生新的卵子。

光有足夠的卵子還不行，它們還得品質(zhì)優(yōu)良。蒂利發(fā)現(xiàn)，線粒體對(duì)產(chǎn)生有活力的卵子至關(guān)重要，蒂利對(duì)于小鼠的早期研究以及在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)人體細(xì)胞的研究表明，使用激素激活這些線粒體可以恢復(fù)卵子功能。用動(dòng)物作試驗(yàn)，培育成胚胎后能產(chǎn)下健康的小狗。

對(duì)于一些倫理學(xué)家來說，蒂利的研究會(huì)在生育需求方面導(dǎo)致“滑坡效應(yīng)”，因?yàn)槿绻殉材軌蚶^續(xù)產(chǎn)生新的、可受精懷孕的卵子，勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致女性更年期的推遲。不過他堅(jiān)稱：“我們不是要讓一顆40歲的卵子看起來像20歲，而是要確保，在我們竭盡所能幫助那些不孕的女性之后，這顆40歲的卵子能夠自行受精，最終懷孕產(chǎn)子。”

他還在等待更多的研究結(jié)果，以觀察這些影響是否也會(huì)出現(xiàn)在人的身上。但他和舒爾曼夫婦都相信，如果能讓人們享受到天倫之樂，花時(shí)間等待也是值得的?？死锼固乩蘸桶Ｎ南Ｍ^續(xù)生孩子。諾亞在世上走的這一遭，以及他們參與的試驗(yàn)，在接下來的幾年里不僅會(huì)讓他們自己受益，也會(huì)讓其他人受益。想到這些，他們便深覺欣慰?！凹词宫F(xiàn)在我們還沒受益，但仍希望終有一天它會(huì)讓線粒體疾病患者受益。”克里斯特勒說道。