范美玲，崔曉萍，王海靜，楊 攀，劉 露，吳小燕

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué) 陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712046）

不孕癥指夫妻雙方未進(jìn)行任何避孕措施，1年未懷孕者[1]；在我國(guó)的發(fā)病率約為7%～10%，輸卵管病變?nèi)缪装Y、阻塞，子宮病變?nèi)缱訉m肌瘤、宮頸病變等多種原因均可導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)由排卵障礙引起的不孕癥約占其中的20%～40%[2]，中國(guó)學(xué)者記錄的排卵障礙性不孕約占其發(fā)病原因的29.78%，其中原發(fā)性不孕癥中為45.05%，繼發(fā)性不孕為16.46%[3]，包括下丘腦病變、垂體病變、卵巢病變及內(nèi)分泌疾病等多種原因；西醫(yī)治療排卵障礙性不孕通常以促排卵或運(yùn)用輔助生殖技術(shù)，使卵子排出并能與精子結(jié)合，克羅米芬（又稱枸櫞酸氯米芬，clomiphene citrate，CC）為最常用的促排卵藥物，但臨床應(yīng)用時(shí)易出現(xiàn)“高排低孕”現(xiàn)象，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激綜合征 （ovarian hyperstim-ulation syndrome，OHSS）、卵泡過(guò)早黃素化（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）等副反應(yīng)的發(fā)生[4]，易出現(xiàn)多胎妊娠、出生缺陷和表遺傳學(xué)修飾異常等疾病[5]，且應(yīng)用6個(gè)月以上罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)加大，為臨床應(yīng)用CC促排卵治療不孕帶來(lái)困擾。

近年來(lái)，臨床觀察發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療排卵障礙性不孕療效確切且副作用小，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但循證學(xué)有關(guān)該方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍較缺乏，本文搜集中藥聯(lián)合CC治療排卵障礙性不孕的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)用Meta分析的方法，研究中藥治療排卵障礙性不孕的療效，為臨床應(yīng)用提供一定依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究目的 探討中藥聯(lián)合CC治療排卵障礙性不孕的療效性及安全性，從循證學(xué)角度評(píng)價(jià)中藥的治療作用。

1.2 研究對(duì)象 中藥方劑聯(lián)合CC治療排卵障礙性不孕的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為臨床隨機(jī)及半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象為排卵障礙導(dǎo)致的不孕癥患者，有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)如《女性不孕癥中西醫(yī)結(jié)合診治標(biāo)準(zhǔn)》《婦產(chǎn)科學(xué)》等；③治療組治療措施為中藥聯(lián)合克羅米芬或枸櫞酸氯米芬膠囊口服治療，對(duì)照組措施為克羅米芬或枸櫞酸氯米芬膠囊口服治療；④治療療程需≥3個(gè)月經(jīng)周期；⑤排除男方及其他非排卵障礙性因素引起的不孕癥。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為除臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以外的臨床試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②研究對(duì)象為非排卵障礙導(dǎo)致的不孕癥，如輸卵管病變、盆腔粘連、盆腔炎及其后遺癥，子宮體及子宮頸病變，子宮內(nèi)膜異位癥等病因或男方原因引起的不孕癥；③治療組治療措施為中藥聯(lián)合其他中醫(yī)治療方法，如針灸等；④治療過(guò)程中應(yīng)用人絨毛膜促性腺激素（HCG）等藥進(jìn)行促排卵治療；⑤治療療程≤3個(gè)月經(jīng)周期。

1.4 檢索策略 由2名文獻(xiàn)檢索員獨(dú)立進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，檢索范圍包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年5月17日，文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文或英文；中文檢索詞包括“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“克羅米芬”枸櫞酸氯米芬“排卵障礙”“排卵障礙性不孕”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，英文檢索詞包括主題詞及自由詞，來(lái)自PubMed主題詞庫(kù)，包括“traditional chinese medicine”“clomiphene”“infertility”“aciesis”“ovulationfailure”“anovulations”“randomized controlled trial”等詞；臨床研究類型為隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

1.5 資料提取 由2名資料提取員對(duì)納入研究文獻(xiàn)進(jìn)行一般情況及結(jié)局指標(biāo)的提取，若有爭(zhēng)議，則通過(guò)討論解決。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名質(zhì)量評(píng)價(jià)員對(duì)納入文獻(xiàn)按照改良后的Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)條目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法及撤出與退出4方面，對(duì)其打分，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的Jadad量表評(píng)分

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)，二分類變量指標(biāo)選用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量指標(biāo)選用加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)指標(biāo)，均計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2<50%，認(rèn)為沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。檢驗(yàn)水平為 α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)一般信息 初步檢索1 043篇文獻(xiàn)，用NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件對(duì)其查重后，剩余299篇；后通過(guò)閱讀文章題目、摘要及全文，按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，共納入23篇文獻(xiàn)[6-28]，共2 010例排卵障礙性不孕患者，其中中藥聯(lián)合CC組1 054例，CC組956例。納入文獻(xiàn)的一般信息見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的一般信息

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名質(zhì)量評(píng)價(jià)員分別對(duì)納入文獻(xiàn)按照Cochrance協(xié)作網(wǎng)推薦的Cochrance系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、對(duì)病人、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告及其他偏倚7方面，評(píng)價(jià)結(jié)果在“Unclear Risk”“High Risk”“Low Risk”3方面產(chǎn)生，評(píng)價(jià)結(jié)果有差異時(shí)通過(guò)討論解決。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果

2.3 結(jié)果

2.3.1 子宮內(nèi)膜厚度 共13篇文獻(xiàn)記錄子宮內(nèi)膜厚度情況[7，11-15，17-21，23，25]，共 1 159例排卵障礙性不孕患者，中藥聯(lián)合CC治療604例，CC治療555例；Meta分析結(jié)果顯示I2=86%，異質(zhì)性較高；分析納入文獻(xiàn)后，判斷其異質(zhì)性的產(chǎn)生主要來(lái)源于B超設(shè)備、人員以及測(cè)量方式、次數(shù)的不同，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示 [OR=1.77，95%CI（1.34，2.21）]，效應(yīng)量檢驗(yàn) Z=7.98（P<0.000 01），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合CC增加排卵障礙性不孕患者子宮內(nèi)膜厚度方面，較單純應(yīng)用CC效果顯著。子宮內(nèi)膜厚度Meta分析森林圖見圖3。

圖3 子宮內(nèi)膜厚度Meta分析森林圖

2.3.2 妊娠率 納入文獻(xiàn)均記錄妊娠人數(shù)[6-28]，共2 010例患者，治療組1 054例患者，對(duì)照組956例患者；Meta分析結(jié)果顯示I2=0%，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示[OR=1.82，95%CI（1.64，2.02）]，效應(yīng)量檢驗(yàn) Z=11.10（P<0.000 01）。結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合CC提升排卵障礙性不孕患者妊娠率方面，較單純應(yīng)用CC治療效果好。妊娠率的Meta分析圖見圖4。

2.3.3 排卵率 共有12篇文獻(xiàn)記錄了排卵情況[6，7，9，10，13，14，18，21-23，26，28]，共1 205例患者，其中治療組630例，對(duì)照組575例。Meta分析結(jié)果顯示，I2=87%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，[OR=0.04，95%CI（-0.09，0.17）]，效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=0.65（P=0.52）。結(jié)果顯示：中藥聯(lián)合CC在提高患者排卵率方面，與CC能力相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排卵率的Meta分析森林圖見圖5。

2.3.4 流產(chǎn)率 共有7篇文獻(xiàn)記錄了流產(chǎn)（胚胎丟失）情況[6，7，13，15，19，22，24]，共603例患者，其中治療組304例，對(duì)照組299例。Meta分析結(jié)果顯示，I2=0%，不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；[OR=0.19，95%CI（0.09，0.41）]，效應(yīng)量檢驗(yàn) Z=4.26（P<0.000 1）。結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合CC在降低排卵障礙性不孕患者流產(chǎn)率方面，較單純應(yīng)用CC效果好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。流產(chǎn)率的Meta分析森林圖見圖6。

圖4 妊娠率的Meta分析森林圖

圖5 排卵率的Meta分析森林圖

圖6 流產(chǎn)率的Meta分析森林圖

2.3.5 敏感性分析 對(duì)子宮內(nèi)膜厚度、排卵率進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除納入Meta分析的文獻(xiàn)后，計(jì)算剩余文獻(xiàn)的OR、95%CI、效應(yīng)量及P值。結(jié)果顯示，剔除每一篇文獻(xiàn)后對(duì)其最終結(jié)果影響較小，敏感性分析結(jié)果說(shuō)明Meta分析結(jié)果具有良好的可靠性及穩(wěn)定性，結(jié)果可信。子宮內(nèi)膜厚度敏感性分析、排卵率敏感性分析見表3、表4。

3 討論

排卵障礙性不孕癥主要由于體內(nèi)內(nèi)分泌功能紊亂，引起下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA）異常，CC為治療其常用的促排卵藥物，可與雌激素受體（estrogen receptor，ER）相結(jié)合，使得雌激素對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，促進(jìn)垂體促性腺激素（gonad-otropin，Gn）分泌增多，促進(jìn)卵泡發(fā)育、成熟[29]。研究發(fā)現(xiàn)，CC可使子宮內(nèi)膜上ER被占據(jù)，使子宮內(nèi)膜雌激素受體對(duì)雌激素的敏感性降低，不能發(fā)揮其生物效應(yīng)[30]，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)致密，腺體發(fā)育不良，組織水腫不充分，蛻膜化不完全等問(wèn)題，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，CC可對(duì)小鼠子宮內(nèi)膜微血管密度、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)有明顯抑制作用[31]；其雌激素拮抗作用亦可使排卵前宮頸粘液中羊齒狀結(jié)晶形成障礙，子宮內(nèi)膜變薄，不利于精子穿過(guò)宮頸及受精卵的著床受阻，導(dǎo)致“高排低孕”現(xiàn)象[32]。

表3 子宮內(nèi)膜厚度敏感性分析表

表4 排卵率的敏感性分析表

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為女子以血為本，精血的攝藏量依賴于腎氣的充盛?！陡登嘀髋啤づ粕暇怼しN子》曰：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”[33]，說(shuō)明子宮內(nèi)膜狀態(tài)的好壞，直接影響到受精卵著床的成功。中醫(yī)學(xué)并無(wú)排卵障礙性不孕這一病名，但可歸屬于“閉經(jīng)”“不孕癥”“嗣斷”等并范疇，腎虛為其主要病機(jī)，可夾雜血瘀、痰濕、肝郁和痰瘀等因素；治療多從腎論治，分為補(bǔ)腎活血法、補(bǔ)腎填精法、補(bǔ)腎健脾法、滋腎疏肝法、和補(bǔ)腎調(diào)周法等[34]；臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[35-36]，補(bǔ)腎中藥可改善子宮內(nèi)膜厚度、改善子宮內(nèi)膜形態(tài)及內(nèi)膜下血流供應(yīng)，能有效改善患者子宮內(nèi)膜容受性，增加胚胎著床的幾率，提高成功受孕的機(jī)會(huì)。

本Meta分析結(jié)果顯示：中藥聯(lián)合CC治療排卵障礙性不孕可有效增加患者子宮內(nèi)膜厚度、妊娠率，降低流產(chǎn)率，且有等同單純西藥的促排卵效果，明顯優(yōu)于單純西藥治療，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度及排卵率方面異質(zhì)性高，逐一剔除納入文獻(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析提示其結(jié)果穩(wěn)定，對(duì)結(jié)果的得出無(wú)影響。同時(shí)本次納入文獻(xiàn)存在以下不足：①方法學(xué)方面，只有6篇文獻(xiàn)[7，9，11，22，26，28]提及產(chǎn)生隨機(jī)試驗(yàn)的方法，其余文獻(xiàn)未談及隨機(jī)試驗(yàn)方法；只有1篇文獻(xiàn)[23]應(yīng)用盲法，其余文獻(xiàn)均未應(yīng)用；②計(jì)算機(jī)檢索范圍不夠廣，未對(duì)各大臨床試驗(yàn)平臺(tái)進(jìn)行檢索，未進(jìn)行灰色文獻(xiàn)的收集，且納入文獻(xiàn)結(jié)果均為陽(yáng)性結(jié)果，可能會(huì)對(duì)Meta分析結(jié)果產(chǎn)生影響；③中藥的具體組成及含量、煎煮方法、檢測(cè)子宮內(nèi)膜及卵泡監(jiān)測(cè)的時(shí)間、儀器、B超醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)差異，均可引起納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性的產(chǎn)生，可能會(huì)對(duì)Meta分析結(jié)果產(chǎn)生影響。基于以上不足，今后在臨床研究中，應(yīng)多進(jìn)行大規(guī)模、多中心、大樣本設(shè)計(jì)合理嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT研究，在隨機(jī)方法的產(chǎn)生、盲法的應(yīng)用、隨機(jī)化隱藏等方面加以規(guī)范，以保證研究結(jié)論的科學(xué)性、客觀性、可靠性，使其更具有說(shuō)服力，為中醫(yī)藥治療排卵障礙性不孕提供國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的循證學(xué)依據(jù)。