李玉 劉坤 靳雙周

1.焦作市人民醫(yī)院呼吸科，河南 焦作 454000 2.焦作市人民醫(yī)院骨科，河南 焦作 454000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是全世界發(fā)病率和死亡率較高的疾病之一，并且在未來20年內(nèi)該疾病的負(fù)擔(dān)將繼續(xù)增加。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)已將COPD定義為可預(yù)防和可治療的疾病，其主要特征是進(jìn)行性氣流受限。這種氣流限制不是完全可逆的，并且與肺部對有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)相關(guān)，最常見的是香煙煙霧[1]。COPD通常與合并癥和全身性狀態(tài)密切相關(guān)，后者會增加死亡率，包括骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥是一種骨骼系統(tǒng)性疾病，其特征在于骨量低和骨組織中的微結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致骨脆性增加，從而增加骨折風(fēng)險。COPD患者骨質(zhì)疏松癥的患病率從4%到59%不等，取決于所使用的診斷方法、研究人群以及潛在呼吸系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度[2]。COPD是骨密度(bone mineral density，BMD)降低和骨折風(fēng)險增加的獨立預(yù)測因子[3]。COPD患者經(jīng)常接受口服或吸入糖皮質(zhì)激素來控制其疾病?？诜瞧べ|(zhì)激素與低骨密度和骨質(zhì)疏松癥有關(guān)[4]，但吸入糖皮質(zhì)激素對骨骼的影響仍存在爭議[5]。由骨質(zhì)疏松癥引起的骨折的發(fā)生可能導(dǎo)致COPD患者的殘疾和死亡。在絕經(jīng)后的女性和老年男性中，骨密度測定不是一個理想的預(yù)測指標(biāo)，因為這些患者可能表現(xiàn)出脆性骨折，BMD降低最小[6]。對于接受服糖皮質(zhì)激素治療并且在BMD顯著降低之前發(fā)生脆性骨折的患者也是如此[7]。最近，骨脆性通過綜合風(fēng)險評估工具FRAX(骨折風(fēng)險評估工具)[8]進(jìn)行了估算。在本研究中，旨在估計未接受藥物治療的COPD患者和接受吸入糖皮質(zhì)激素治療患者的骨質(zhì)疏松癥和骨折的患病率。還評估了這些發(fā)現(xiàn)與年齡、性別、低BMI、低肌肉質(zhì)量指數(shù)(muscle mass index，MMI)，通過GOLD評分來評估COPD的嚴(yán)重程度和FRAX的關(guān)聯(lián)。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

本研究選取從2016年1月至2017年6月，50歲及以上絕經(jīng)后女性和男性COPD患者作為研究對象。通過肺活量測定證實COPD的診斷，表明FEV/FVC小于70%。根據(jù)GOLD標(biāo)準(zhǔn)將患者分類為I～I(xiàn)V期[1]。所選患者接受吸入糖皮質(zhì)激素至少3個月或未接受吸入糖皮質(zhì)激素治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：前一年因任何原因接受口服糖皮質(zhì)激素的患者，絕經(jīng)前婦女，表現(xiàn)出酒精濫用的個體(>400 g/周)，非法藥物使用者和其他已知會影響骨密度和質(zhì)量的藥物(如抗驚厥藥和抗骨質(zhì)疏松癥藥物)，以及可能干擾評估參數(shù)的慢性疾病，如糖尿病和癌癥。

每位患者都接受了病史的采集，使用結(jié)構(gòu)化問卷來解決先前脆性骨折的歷史，髖部骨折的父母病史，吸煙，用于治療COPD的所有藥物，包括吸入糖皮質(zhì)激素的類型和劑量、藥物開始時或停止、COPD的自然史和伴隨的健康狀況。同一天進(jìn)行體格檢查。通過測距儀測量高度，并通過平衡梁標(biāo)度測量重量以計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體重(kg)/身高(m)2。國際體育活動問卷(IPAQ)簡表用于評估身體活動。該儀器估計在前一周執(zhí)行多個級別的身體活動所花費的時間。能量消耗通過確定每個活動每周花費的分鐘數(shù)來計算出任務(wù)的代謝當(dāng)量。IPAQ簡表由4個域組成，每個域分為兩個項。將所有項目的結(jié)果相加以提供總體力活動得分[9]。

通過雙能X射線吸收測定法(DXA)測量腰椎(LS)、股骨頸(FN)和股骨總體(TF)的BMD (Prodigy Advance; GE Healthcare, Madison, WI, USA)。根據(jù)骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，所有絕經(jīng)后女性和50歲及以上的男性被確定為骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥，最低BMD T評分為在任何部位的BMD Z評分≤-2 SD的值也被認(rèn)為低于預(yù)期的年齡BMD。BMD值的變異系數(shù)為： -2.5 SD

所有患者均進(jìn)行脊椎攝片，按照結(jié)果椎體骨折(VFs)分為中度或2級(椎體高度損失25%～40%)和嚴(yán)重或3級(椎體高度損失超過40%)。本研究沒有考慮輕度或1級(椎體高度損失20%～25%)。在BMD評估的同時進(jìn)行測量，并分析從T7到L4的椎體骨折。FRAX計算工具用于評估主要骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折的骨折風(fēng)險。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。除FRAX(髖部骨折)和FRAX(主要骨質(zhì)疏松性骨折)外，大多數(shù)變量遵循使用Kolmogorov-Smirnov檢驗的正態(tài)分布。對于描述性分析，分類變量表示為百分比和頻率，數(shù)值變量根據(jù)其分布模式表示為平均值±SD或中值(最小值-最大值)。進(jìn)行Student’t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，根據(jù)它們的分布比較兩組之間的數(shù)值變量。應(yīng)用方差分析(ANOVA)或Kruskal-Wallis檢驗，根據(jù)它們的分布比較三組之間的數(shù)值變量，然后分別進(jìn)行Tukey和Bonferroni事后分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入122例COPD門診患者。參與者的治療方案由GOLD指南制定。這些指南建議所有患有嚴(yán)重和非常嚴(yán)重氣流受限的患者，頻繁發(fā)作的患者以及未通過長效支氣管擴張劑充分控制的患者使用吸入糖皮質(zhì)激素。根據(jù)IPAQ簡表，所有患者均被認(rèn)為是久坐或不規(guī)律活動。人口的特征如表1所示。70例患者是吸入糖皮質(zhì)激素治療的現(xiàn)有使用者，48例患者未使用糖皮質(zhì)激素。年齡為50～80歲，男性(65.2±6.34)歲與女性(65.3±5.43)歲之間無顯著差異(P>0.05)。目前吸煙者中有18例男性和6例女性，其中72例男性和26例女性為前吸煙者。10例患者體重不足(8.2%，BMI<20 kg/m2)，68例患者BMI正常(55.73%，20～27 kg/m2)，44例患者(36.06%)超重/肥胖，沒有性別差異。沒有患者有低能量創(chuàng)傷導(dǎo)致的骨折病史。

吸入糖皮質(zhì)激素治療的患者在研究前至少使用這種藥物3個月。最常用的吸入糖皮質(zhì)激素是布地奈德400 μg，每日兩次；嚴(yán)重患者聯(lián)合福莫特羅12 μg或倍氯米松50～250 μg。使用吸入糖皮質(zhì)激素治療的患者與不使用糖皮質(zhì)激素的患者之間的比較顯示在表1中。只有4例患者被歸類為GOLD IV；因此，COPD段III和IV患者被一起考慮用于統(tǒng)計分析。根據(jù)COPD嚴(yán)重程度的分布在各組之間沒有差異。盡管糖皮質(zhì)激素使用者年齡較大，但他們在性別分布、BMI、MMI或BMD T評分和BMD Z評分的最低值方面沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。然而，僅在使用糖皮質(zhì)激素的患者中椎體骨折差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者一般資料及相關(guān)參數(shù)比較Table 1 Comparison of general data and related parameters between the two groups

根據(jù)DXA掃描，44例患者(32例男性和12例女性)被診斷患有骨質(zhì)疏松癥，相當(dāng)于14例患者中的6例(42.84%)患有椎骨骨折(12例男性和2例女性)，38例患者(35.13%)患有骨折。DXA引起的骨質(zhì)疏松癥與性別(P=0.85)或年齡(P=0.72)無關(guān)。在52例患者中確定了低MMI值(26例患有骨質(zhì)疏松癥的患者通過DXA)。然而，70例MMI正常的患者中只有18例表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松癥。MMI與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)聯(lián)幾乎達(dá)到顯著性(P=0.048)。即使考慮到FRAX值，VFA檢測到的有或沒有椎體骨折的患者之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異(P>0.05)，如表2所示。骨折與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)(P=0.65)或低MMI(P=0.11)。根據(jù)通過GOLD評分評估的COPD嚴(yán)重性，存在最低BMD Z評分逐漸降低的趨勢(P=0.07)。所有其他比較沒有顯著差異，包括每個組別中VFA檢測到的椎體骨折患者數(shù)量(表3)。

3 討論

本研究表明，在骨密度測定改變之前，吸入糖皮質(zhì)激素與COPD患者的椎體骨折有關(guān)。肌肉質(zhì)量下降和肺部疾病嚴(yán)重程度可能導(dǎo)致這些患者的骨病?？诜瞧べ|(zhì)激素使椎體骨折的風(fēng)險增加2倍，骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險增加9倍[12]。然而，吸入糖皮質(zhì)激素治療在骨質(zhì)疏松發(fā)生中的作用是有爭議的。COPD患者經(jīng)常接受吸入糖皮質(zhì)激素數(shù)年；然而，缺乏常規(guī)高劑量吸入糖皮質(zhì)激素治療的長期前瞻性研究。有學(xué)者研究表明，當(dāng)以常規(guī)劑量使用2或3年時，沒有證據(jù)表明吸入糖皮質(zhì)激素對輕度COPD或哮喘患者的BMD或椎體骨折有影響[13]。

表2 通過椎骨骨折評估比較檢測到的有或沒有椎骨骨折的患者Table 2 Comparison between patients with and without vertebral fractures detected by vertebral fracture assessment

表3 根據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議分類的患者比較Table 3 Comparison among patients according to the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) classification

在給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的布地奈德(800 μg/d)的患者中，與EURO-SCOPS研究中的安慰劑治療相比，沒有加速的骨丟失[14]。在一項大型病例對照研究中，包括來自英國全科醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫的10萬多例病例，De Vries等[15]確定在調(diào)整疾病嚴(yán)重程度后，每日劑量相當(dāng)于吸入大于1600μg的倍氯米松與增加的骨折風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)消失。這些研究結(jié)果表明，在COPD中，疾病的嚴(yán)重程度而不是吸入糖皮質(zhì)激素會增加骨折風(fēng)險。最近，Mathioudakis等[16]證實了椎體骨折與肺功能惡化之間的關(guān)聯(lián)。在一項針對251例COPD男性的4年研究中，Mathioudakis等[16]研究發(fā)現(xiàn)低劑量吸入糖皮質(zhì)激素不會加重骨質(zhì)流失；此外，它減緩了支氣管炎患者的骨質(zhì)疏松癥。有研究[17]還報告吸入糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后婦女與未吸入治療對照組的BMD無差異；此外，吸入糖皮質(zhì)激素治療與BMD之間沒有劑量反應(yīng)關(guān)系。

本研究的大多數(shù)患者為輕度或中度COPD，之前沒有患者接受過糖皮質(zhì)激素治療。然而，大約1/3的患者通過骨密度確定患者患有骨質(zhì)疏松癥，11%的患者通過VFA進(jìn)行了非臨床椎體骨折的評估。根據(jù)先前描述的研究，還確定糖皮質(zhì)激素治療患者和非糖皮質(zhì)激素治療患者之間在絕對BMD值、年齡、低骨量的普遍性和DXA評估的骨質(zhì)疏松癥方面沒有差異。本研究沒有評估身體活動、炎癥標(biāo)志物、維生素D或性類固醇血清水平，但是，本研究表明低骨量與年齡、性別或BMI無關(guān)。三組GOLD評分之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，然而，隨著COPD嚴(yán)重程度的加重，BMD Z評分有逐漸下降的趨勢。此外，低肌肉量與骨質(zhì)疏松癥之間存在關(guān)聯(lián)。因此，MMI和GOLD評分似乎都會導(dǎo)致骨病，吸入糖皮質(zhì)激素患者中有20%患有脆性骨折。在16項隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和薈萃分析中，Loke等[18]表明吸入糖皮質(zhì)激素與骨折風(fēng)險增加27%相關(guān)。通過DXA的BMD T評分和BMD Z評分值和骨質(zhì)疏松癥沒有區(qū)分VFA證實的椎體骨折患者。BMD評估雖然具體，但對預(yù)測骨折風(fēng)險可能不敏感。添加能夠獨立于BMD預(yù)測骨折的臨床風(fēng)險因素可以提高預(yù)測骨折風(fēng)險的能力。FRAX是一種基于網(wǎng)絡(luò)的算法，旨在根據(jù)容易獲得的臨床危險因素計算男性和女性主要骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折和髖部骨折的10年概率。吸入糖皮質(zhì)激素患者在FRAX模型中不被視為糖皮質(zhì)激素使用者，本研究采用了該標(biāo)準(zhǔn)。有和沒有骨折的患者之間的FRAX值沒有差異，這表明FRAX可能低估了吸入糖皮質(zhì)激素使用者的骨折概率。

這項研究有一些局限性。首先，考慮到COPD的患病率，研究樣本相對較小。其次，雙盲對照試驗可能更有助于發(fā)現(xiàn)吸入糖皮質(zhì)激素對BMD的實際影響，然而，筆者認(rèn)為該研究結(jié)果具有相似的可靠性，因為該研究中的患者組幾乎在所有變量上沒有差異。第三，本研究沒有測量血液中的炎癥因子，因此，縱向研究可以確定吸入糖皮質(zhì)激素與COPD引起的全身性炎癥之間的正相關(guān)關(guān)系，以及促進(jìn)對全身性炎癥與COPD肺外表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)的理解。

總之，本研究表明吸入糖皮質(zhì)激素與COPD患者的骨脆性有關(guān)。低肌肉質(zhì)量和COPD的嚴(yán)重程度可能導(dǎo)致骨病。DXA掃描和FRAX均不能預(yù)測COPD患者脆性骨折。