神經(jīng)科學(xué)研究是當(dāng)前國際科技前沿的熱點(diǎn)領(lǐng)域，孕育眾多顛覆性技術(shù)。神經(jīng)技術(shù)是科學(xué)發(fā)展和人類生存的需要，理解腦的工作機(jī)制，直面神經(jīng)發(fā)育的缺陷、神經(jīng)退行性疾病、心理病患和精神健康以及類腦研究[1]等方面對于搶占國際競爭的技術(shù)制高點(diǎn)具有重要意義。

科技發(fā)達(dá)國家和國際組織早已充分認(rèn)識到腦科學(xué)研究的重要性，相繼啟動了腦科學(xué)計劃。2013年，美國宣布啟動“通過推動創(chuàng)新型神經(jīng)技術(shù)開展大腦研究”計劃 (簡稱“BRAIN計劃”)。該計劃將更加全面、深入地理解大腦的功能，加快神經(jīng)技術(shù)研發(fā)，幫助科學(xué)家生成復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路的實(shí)時圖景，開發(fā)大腦損傷 (如阿爾茨海默癥、精神分裂癥、自閉癥、癲癇和創(chuàng)傷性腦損傷) 的新療法[2]。同年，歐盟啟動的10億歐元“人類腦計劃”，側(cè)重從腦連接圖譜以超級計算機(jī)技術(shù)來模擬腦功能[3]，2014年日本也啟動了以狨猴為模型研究各種腦功能和腦疾病的機(jī)理[4]。

除了各國的戰(zhàn)略規(guī)劃外，民生、軍事及商業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的智庫報告也都提及了新興神經(jīng)技術(shù)的影響或者應(yīng)用前景。2017年，經(jīng)濟(jì)合作發(fā)展組織(OECD)發(fā)布的《2016科技創(chuàng)新展望報告》中重點(diǎn)闡述了未來十大科技趨勢，其中神經(jīng)科技、人工智能、合成生物學(xué)等新興關(guān)鍵技術(shù)都赫然在列[5]。上述新興關(guān)鍵技術(shù)既具備推動生產(chǎn)力進(jìn)步的巨大潛力，也帶來不確定性和風(fēng)險，甚至倫理和道德爭議。美國科學(xué)院應(yīng)美軍國防情報局國防預(yù)警辦公室需求，連續(xù)2年發(fā)布了Opportunities in Neuroscience for Future Army Applications[6]及Emerging cognitive neuroscience and related technologies[7]，采用技術(shù)預(yù)警方法對認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的軍事應(yīng)用前景進(jìn)行分析。國際著名調(diào)研機(jī)構(gòu)CB Insights通過挖掘創(chuàng)投數(shù)據(jù)和媒體信息后，總結(jié)出影響世界的十大顛覆性領(lǐng)域，涵蓋了神經(jīng)技術(shù)、再生醫(yī)學(xué)等。

腦科學(xué)研究亦被我國列為事關(guān)未來發(fā)展的重大科技項(xiàng)目之一，我國的腦科學(xué)計劃正在緊鑼密鼓地籌備之中，以搶占腦科學(xué)前沿研究制高點(diǎn)?！澳X科學(xué)與認(rèn)知科學(xué)”是我國長期重點(diǎn)部署領(lǐng)域，《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要(2006-2020年)》[8]、《國家“十二五”科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》、《“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》[9]、《國家自然科學(xué)基金“十二五”發(fā)展規(guī)劃》以及《國家自然科學(xué)基金“十三五”規(guī)劃》[10]等均對神經(jīng)科學(xué)發(fā)展進(jìn)行了部署?！丁笆濉眹铱萍紕?chuàng)新規(guī)劃》[11]面向2030年，力爭在一批體現(xiàn)國家戰(zhàn)略意圖的重大科技項(xiàng)目上有所突破，腦科學(xué)與類腦研究就是其中的重點(diǎn)方向之一。2018年1月，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于全面加強(qiáng)基礎(chǔ)科學(xué)研究的若干意見》[12]，對腦科學(xué)等重大科學(xué)問題做出部署。2018年3月，北京腦科學(xué)與類腦研究中心正式宣告成立，建設(shè)工作全面啟動，這既是北京落實(shí)中央關(guān)于設(shè)立“國家科技創(chuàng)新-2030”重大項(xiàng)目的戰(zhàn)略部署，也是加強(qiáng)全國科技創(chuàng)新中心建設(shè)的重要舉措。搶占國際競爭的技術(shù)制高點(diǎn)，需及時識別新興技術(shù)。本文從科學(xué)技術(shù)交叉視角探索神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)新興技術(shù)識別。

1 數(shù)據(jù)與方法

新興技術(shù)是建立在科學(xué)基礎(chǔ)上的革新[13]，表現(xiàn)為知識密集型的原創(chuàng)發(fā)明。重大創(chuàng)新突破的啟動點(diǎn)往往源于科學(xué)與技術(shù)的交叉處，始于科學(xué)與技術(shù)的交互中[14]?，F(xiàn)在多數(shù)方法以論文或者專利為獨(dú)立的單一載體，進(jìn)行研究前沿(或稱科學(xué)前沿)和技術(shù)前沿的探索，但可能未體現(xiàn)出科學(xué)與技術(shù)的交叉融合、相互推動及協(xié)同發(fā)展[14]。

2018年公布的Nature Index 2017創(chuàng)新表格中使用了一個新的指標(biāo)—國際創(chuàng)新和行業(yè)影響力映射(In4M)度量標(biāo)準(zhǔn)，其原理是探索文獻(xiàn)被專利的引用情況，評估全球研究機(jī)構(gòu)對產(chǎn)業(yè)和創(chuàng)新的影響。負(fù)責(zé)In4M指標(biāo)研究的團(tuán)隊(duì)[15]提到論文與專利的鏈接可作為繪制創(chuàng)新前沿圖譜的第一步，以學(xué)術(shù)科學(xué)在創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)中的影響和作用作為開端，其研究結(jié)果還提到了生物醫(yī)學(xué)技術(shù)和醫(yī)藥領(lǐng)域更加依賴于基礎(chǔ)科學(xué)研究。本文以論文—專利引用作為科學(xué)與技術(shù)交叉的基礎(chǔ)測度指標(biāo)，從交叉的視角探索生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)引用相近科學(xué)論文的專利耦合簇所表征的新興技術(shù)。

基于Web of Science數(shù)據(jù)庫，經(jīng)過預(yù)檢索及專家咨詢，選取Web of Science核心合集中的研究方向(Research Area)與學(xué)科類別 (Web of Science Category)中與神經(jīng)科學(xué)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病相關(guān)(包括Neurosciences & Neurology、Clinical Neurology、Neurosciences和Psychiatry)的研究方向和與學(xué)科類別集合中所含論文集。根據(jù)上述檢索策略獲取2013-2017年的神經(jīng)科學(xué)及神經(jīng)系統(tǒng)精神疾病相關(guān)的SCI論文，進(jìn)而獲取被基本科學(xué)指標(biāo)數(shù)據(jù)庫(Essential Science Indicators，ESI)收錄的高被引論文3 523篇。使用Lens.org構(gòu)建專利-論文引用映射關(guān)系[14]，得到290篇ESI高被引論文被524篇專利引用，之后使用Gephi自動化布局類型中的ForceAtlas圖布局算法(基于力引導(dǎo)算法)得到專利簇。專利信息來源于Innography數(shù)據(jù)庫。

2 結(jié)果與分析

2.1 對技術(shù)產(chǎn)生影響的科學(xué)研究態(tài)勢

2.1.1 國家分布

基于Web of Science數(shù)據(jù)庫和基本科學(xué)指標(biāo)數(shù)據(jù)庫獲取2013-2017年的神經(jīng)科學(xué)及神經(jīng)系統(tǒng)精神疾病相關(guān)的ESI高被引論文3 523篇。其國家分布如表1所示(因1篇文獻(xiàn)可能有多個國家作者，論文數(shù)有重復(fù)統(tǒng)計現(xiàn)象)。

在這3 523篇論文中有290篇ESI高被引論文被524個專利引用(截至2018年4月18日)，占總高被引論文數(shù)的8.2%。但相關(guān)ESI高被引論文發(fā)表最多的國家被專利引用的百分比并不是最高的，如日本與法國的相關(guān)ESI高被引論文被專利引用的百分比分別為14.7%和12.9%，中國相關(guān)ESI高被引論文被專利引用的百分比為4.4%。

表1 2013-2017年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)ESI高被引論文國家分布(Top20)

2.1.2 疾病研究熱點(diǎn)

神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)290篇被專利引用的ESI高被引論文所關(guān)注的疾病熱點(diǎn)主要有神經(jīng)炎癥、阿爾茨海默病、腦中風(fēng)、抑郁癥、帕金森疾病等，關(guān)于病理機(jī)制的熱點(diǎn)主要有Tau蛋白、α-突觸核蛋白、C9ORF72等(表2)。

表2 2013-2017年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域?qū)＠玫腅SI論文熱點(diǎn)詞

2.1.3 研究資助機(jī)構(gòu)

2013-2017年間，資助神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的290篇ESI高被引論文數(shù)前10的機(jī)構(gòu)及其作為專利權(quán)人引用該部分論文的專利數(shù)如表3所示。美國國立衛(wèi)生研究院以及英國醫(yī)學(xué)研究理事會資助的被專利引用的ESI高被引論文數(shù)分別為122篇和23篇，但他們并不作為專利權(quán)人持有該部分專利授權(quán)。百時美施貴寶、默克、禮來、輝瑞和諾華這些大型藥企既注重基礎(chǔ)研究(科學(xué)論文)的投入，也注重技術(shù)(專利)的所有權(quán)。

表3 2013-2017年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)被專利引用的ESI高被引論文資助機(jī)構(gòu)(Top10)

2.2 受科學(xué)影響的技術(shù)研發(fā)態(tài)勢

2.2.1 專利技術(shù)來源國分布

290篇ESI高被引論文被524個專利(434個專利族)引用。專利來源國如圖1所示。從圖1可以發(fā)現(xiàn)，美國、德國、法國和英國既是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)ESI論文數(shù)較多的國家，同時也是專利來源較多的國家。神經(jīng)領(lǐng)域內(nèi)日本的ESI高被引論文數(shù)雖然未進(jìn)入前10，但是其ESI高被引論文被專利引用的百分比居首(為14.7%)，其專利來源數(shù)居全球第八位，說明日本注重基于基礎(chǔ)科學(xué)的技術(shù)發(fā)展。

圖1 2013-2017年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)被引用的ESI高被引的專利技術(shù)來源國分布

2.2.2 技術(shù)研發(fā)熱點(diǎn)

從IPC號分類所占的比例(表4)可以看出，該部分專利涉及到含肽藥物制劑的研發(fā)、突變或遺傳工程、未分化細(xì)胞和電療法等方面，揭示了多項(xiàng)腦疾病新藥研發(fā)、腦疾病的診斷技術(shù)是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)研發(fā)熱點(diǎn)。

表4 2013-2017年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)引用ESI論文的專利IPC號(TOP10)

2.3 科學(xué)技術(shù)交叉的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)新興技術(shù)主題

使用Lens.org構(gòu)建專利-論文引用映射關(guān)系后，構(gòu)建矩陣。為了優(yōu)化聚類效果，還需設(shè)定一個合理的閾值。經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)，耦合強(qiáng)度≥5次時，聚類效果較佳(圖2)。經(jīng)過Force Atlas圖布局算法得到22個集合，涉及神經(jīng)元活性的光遺傳學(xué)探針研發(fā)、利用PET診斷或者治療阿爾茨海默病的特異性抗體研發(fā)、抑郁癥和成癮性的靶向治療、肌萎縮側(cè)索硬化癥的基因和藥物治療策略、類腦體培育和神經(jīng)干細(xì)胞的干性維持和分化等(表5)。

圖2 神經(jīng)科學(xué)創(chuàng)新前沿技術(shù)主題

16243β-44PETAD45tau46473839310NMDA、311CGRP312AD313、314Nav1.7315316217218NCCa-ATP219220221、、2222

3 結(jié)論及討論

我國腦科學(xué)和智能技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜以e行多次討論會形成了初步的專家共識，并結(jié)合國情對人類腦計劃進(jìn)行評價和展望，對中國腦計劃研究提出了布局建議：以闡釋人類認(rèn)知的神經(jīng)基礎(chǔ)為“主體”，以腦部疾病的早期診斷與干預(yù)和類腦智能研究為“兩翼”[16]。2016年，“腦科學(xué)和類腦研究”被列入中國國家重大科技創(chuàng)新和工程項(xiàng)目。

3.1 腦認(rèn)知的神經(jīng)原理研究技術(shù)

對腦和神經(jīng)系統(tǒng)的研究已深入到了細(xì)胞和分子水平，對神經(jīng)信號的發(fā)生和傳遞規(guī)律已有了深入了解，對困擾人們已久的若干腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因和發(fā)病機(jī)制也有了相當(dāng)?shù)闹R積累[17]。腦科學(xué)發(fā)展速度的加快得益于大量新技術(shù)的涌入，如新型整體透明成像腦結(jié)構(gòu)成像技術(shù)、高精度大范圍監(jiān)測神經(jīng)活動的技術(shù)、腦刺激術(shù)以及腦機(jī)接口技術(shù)等。另外值得一提的是，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)新興技術(shù)主題(表5)中提到的以光遺傳學(xué)為代表的神經(jīng)環(huán)路解析技術(shù)。光遺傳學(xué)技術(shù)是2005 年誕生的技術(shù)，斯坦福大學(xué) Karl Deisseroth實(shí)驗(yàn)室刊發(fā)在《Nature Neuroscience》的文章闡明，他們是通過在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)光敏蛋白，響應(yīng)不同波長的光刺激實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)功能的調(diào)控。該技術(shù)表示人類正式擁有了精準(zhǔn)操控大腦的工具[18]。這項(xiàng)技術(shù)微創(chuàng)精準(zhǔn)，作為神經(jīng)科學(xué)研究工具，無疑是個跨越式的進(jìn)步。2014年，光遺傳學(xué)在Nature Methods十周年紀(jì)念特刊中被點(diǎn)評為對生物學(xué)研究最具影響的十大技術(shù)之一。

3.2 重大腦疾病的早期診斷與干預(yù)

神經(jīng)發(fā)育疾病(如自閉癥)、精神疾病(如抑郁癥和成癮性)和神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病和帕金森)等重大腦疾病的早期診斷與干預(yù)已成為全球人口健康領(lǐng)域正面臨的重大挑戰(zhàn)。隨著社會老齡化，阿爾茨海默病患病率上升趨勢明顯。世界衛(wèi)生組織2018年發(fā)布的全球十大死亡原因中，阿爾茨海默病在死亡原因中的排名由2000年的第14位上升至2016年的第5位。目前，僅6種阿爾茨海默病藥物獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)。在過去的20年中，有146個阿爾茨海默病藥物研發(fā)失敗[19]。但是阿爾茨海默病市場潛力巨大，仍然有許多公司前仆后繼。神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)新興技術(shù)主題中(表5)提到的特異性抗體治療手段(包括靶向tau蛋白)和早期診斷技術(shù)已進(jìn)入重點(diǎn)研究之列。

對其他神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療，如肌萎縮側(cè)索硬化癥、肌營養(yǎng)不良病等，基因技術(shù)(包括反義寡核苷酸技術(shù))亦開始嘗試應(yīng)用(表5)。此外，神經(jīng)干細(xì)胞理論的提出及探索為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來了很大的希望。

3.3 類腦智能研究

腦科學(xué)與智能技術(shù)的深度融合，將極大地推動類腦智能研究的突破和發(fā)展，引領(lǐng)未來世界人工智能的發(fā)展方向，重塑國家的工業(yè)、軍事、服務(wù)業(yè)等行業(yè)格局，成為國家核心競爭力的重要體現(xiàn)。技術(shù)主題列表(表5)中闡述的基于神經(jīng)信號的身份識別技術(shù)僅僅揭示了類腦智能研究應(yīng)用的冰山一角。專家預(yù)測，至2050年，類腦人工智能的應(yīng)用將出現(xiàn)重大突破，在生命健康領(lǐng)域，各類腦芯片、腦刺激技術(shù)、腦機(jī)接口裝置將被使用，微型智能系統(tǒng)神經(jīng)植入，將大幅度提升人類的感知與認(rèn)知能力，仿生器官將被普及等等。而神經(jīng)認(rèn)知理解方面的成果亦會革新人工智能的算法基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)更貼近于人腦機(jī)制的計算機(jī)運(yùn)算與認(rèn)知，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架變得更加精密[20]。

4 結(jié)語

21世紀(jì)以來，以合成生物學(xué)、基因編輯、腦科學(xué)、再生醫(yī)學(xué)等為代表的生命科學(xué)領(lǐng)域孕育著新的變革。社會老齡化進(jìn)程的加快使得老年癡呆、帕金森病等神經(jīng)退變性疾病危害日益嚴(yán)重，現(xiàn)代社會生存競爭壓力使得焦慮癥、抑郁癥等精神疾患發(fā)病率不斷攀升，急需新的預(yù)防干預(yù)和有效的治療手段[21]。隨著當(dāng)前國內(nèi)外科技經(jīng)濟(jì)形勢的深刻變化，客觀上迫切需要開展神經(jīng)科學(xué)技術(shù)預(yù)測及新興技術(shù)識別。基于科學(xué)與技術(shù)交叉視角，初步探索神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的新興技術(shù)，下一步會分析比較國內(nèi)外學(xué)科的發(fā)展現(xiàn)狀，以神經(jīng)科學(xué)與中國未來經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展前景關(guān)系的系統(tǒng)性刻畫和描繪為重點(diǎn)，以期為學(xué)科布局、搶占科技發(fā)展制高點(diǎn)提出決策咨詢建議。