腦小血管病是指累及腦部小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管及微動(dòng)脈疾病，并出現(xiàn)相應(yīng)病理和影像學(xué)改變及臨床癥狀的綜合征。隨著影像學(xué)技術(shù)發(fā)展，對(duì)腦小血管病診斷逐漸完善，臨床表現(xiàn)為微出血、血管源性腔隙性梗死、血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙、新發(fā)皮質(zhì)下小梗死、腦萎縮等多種影像學(xué)改變。以腦白質(zhì)病變(white matter lesion，WML)常見，WML由加拿大神經(jīng)病學(xué)專家Hachinski等[1]首次作為一個(gè)影像學(xué)概念提出。隨著影像學(xué)及臨床研究發(fā)展，發(fā)現(xiàn)WML與腦卒中、卒中復(fù)發(fā)及預(yù)后、記憶能力、語言障礙、步態(tài)異常、跌倒及情緒行為精神癥狀等均密切相關(guān)[2-4]，且WML存在及進(jìn)展提示相關(guān)疾病較差的預(yù)后。WML病因及病理基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，有研究認(rèn)為，可能與血管內(nèi)皮功能異常、慢性缺血、免疫激活、血腦屏障功能障礙、改變細(xì)胞代謝途徑及膠質(zhì)細(xì)胞損傷等[5]有關(guān)，且未發(fā)現(xiàn)明確生化標(biāo)記物。WML起病隱襲，進(jìn)展緩慢，對(duì)該疾病早期發(fā)現(xiàn)、診斷相對(duì)困難，因此對(duì)病因及相關(guān)危險(xiǎn)因素研究尤為重要。有研究提出，相關(guān)危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、血糖異常[2]、血紅蛋白水平等。既往研究提示，高同型半胱氨酸血癥、低血紅蛋白水平、年齡為WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。本研究進(jìn)一步探討WML病人的危險(xiǎn)因素，分析高血壓、高同型半胱氨酸血癥與WML之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2012年5月—2013年5月于北京大學(xué)首鋼醫(yī)院住院的新發(fā)腦血管病病人132例及2014年10月—2016年10月參與WML動(dòng)態(tài)觀察及危險(xiǎn)因素分析課題的病人246例，共378例。其中男206例(54.5%)，年齡40～91(63.5±14.3)歲。所有病人均為新發(fā)缺血性腦血管病，包括腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作。所有病例均完成頭顱MRI、頭頸CT血管造影(CTA)或數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查，并進(jìn)行改良Rankin量表[6](Modified Rankin Scale，MRS)評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有心房顫動(dòng)病史；腦外傷史或顱腦手術(shù)史；MRS評(píng)分≥4分；嚴(yán)重肝、腎疾病病史；放射性治療或惡性腫瘤病史；住院前6個(gè)月使用過B族維生素、葉酸等藥物。

1.2 分組 所有影像學(xué)資料包括頭顱MRI、頭頸CTA和DSA均由兩名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師利用院內(nèi)醫(yī)學(xué)影像系統(tǒng)(PACS)系統(tǒng)進(jìn)行WML評(píng)分。WML評(píng)分采用年齡相關(guān)白質(zhì)改變分級(jí)(ARWMC)評(píng)分[6-7]，根據(jù)ARWMC評(píng)分將所有病例分為：0分為無WML組(45例)，1～5分為輕度WML組(144例)，6～9分為中度WML組(125例)，10分及以上為重度WML組(64例)。

1.3 研究方法 入院后次日采集所有病人空腹靜脈血，化驗(yàn)指標(biāo)包括血常規(guī)、血生化全項(xiàng)、凝血指標(biāo)、免疫指標(biāo)、同型半胱氨酸(Hcy)等。高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)定義為血漿Hcy水平>15 μmol/L。高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史等參考本研究既往報(bào)道[6]。

2 結(jié) 果

2.1 4組臨床資料比較(見表1)

2.2 多因素Logistic回歸分析 將組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素如年齡、高血壓、血肌酐、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血紅蛋白、Hcy，進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、Hcy、血肌酐為WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表2。

2.3 伴有Hcy增高的高血壓對(duì)WML的影響 多因素回歸分析結(jié)果顯示，高血壓不是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步采用Eviews 6進(jìn)行頻數(shù)分析和建立回歸模型，發(fā)現(xiàn)WML>5分病人占50%。Hcy<15 μmol/L，WML>5分病人占38.5%；Hcy>15 μmol/L時(shí)，WML>5分病人占68.8%。無高血壓病人，WML>5分占40%；高血壓病人，WML>5分占52.4%。Hcy>15 μmol/L高血壓病人，WML>5分占72.5%。詳見圖1、圖2?；貧w方程分析可見，Hcy對(duì)WML有顯著性影響(P=0.03)。進(jìn)一步將病人是否伴有高血壓進(jìn)行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患高血壓組，Hcy對(duì)WML有顯著性影響(P=0.04)；未患高血壓組，Hcy對(duì)WML無顯著性影響(P=0.18)。

圖1不同Hcy分組中重度WML患病率比較

圖2不同高血壓分組中重度WML患病率比較

3 討 論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡、Hcy、血肌酐是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡增長WML發(fā)病率不斷增高，嚴(yán)重程度逐漸增加。本研究結(jié)果提示，高血壓與WML有相關(guān)性，但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究得出類似結(jié)果[8]。進(jìn)一步頻數(shù)分析中，伴Hcy增高的高血壓病人出現(xiàn)WML風(fēng)險(xiǎn)較高，Hcy是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步頻數(shù)分析結(jié)果顯示，患高血壓時(shí)，Hcy對(duì)WML有顯著性影響；而未患高血壓時(shí)，Hcy對(duì)WML的影響無顯著性影響。

高血壓與HHcy關(guān)系未有定論。Zhong等[9]進(jìn)行的Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與原發(fā)性高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但不支持Hcy水平與原發(fā)性高血壓病之間的因果聯(lián)系。一項(xiàng)心臟研究對(duì)2 104名參與者的4年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線血漿Hcy水平與高血壓發(fā)生率或縱向血壓進(jìn)展均無顯著相關(guān)[10]。一項(xiàng)有17.5年隨訪的嵌套病例對(duì)照研究顯示，Hcy水平較高的男性患高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。其他前瞻性研究得到類似結(jié)果[12-13]。因此，Hcy與高血壓之間可能無顯著因果關(guān)系[14-15]。

有研究認(rèn)為，Hcy可能促進(jìn)高血壓發(fā)生[16]，Hcy是氧化應(yīng)激狀態(tài)指標(biāo)，HHcy病人活性氧增加，基質(zhì)金屬蛋白酶增加，內(nèi)皮一氧化氮減少引起血管收縮和僵硬，導(dǎo)致高血壓。Familtseva等[17-18]研究中，tlr-4突變促進(jìn)HHcy病人血管重塑，誘發(fā)血管重建，通過免疫適應(yīng)促進(jìn)，炎癥細(xì)胞因子上調(diào)，啟動(dòng)線粒體功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和慢性血管炎癥，因此HHcy促進(jìn)tlr-4驅(qū)動(dòng)慢性血管炎癥和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)周圍血管重塑，促進(jìn)高血壓發(fā)生。有研究表明，HHcy不僅增強(qiáng)氧化應(yīng)激和下游信號(hào)通路，導(dǎo)致血管炎癥；通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起血管損傷；HHcy能上調(diào)致病性基因，并通過DNA去甲基化和甲基化下調(diào)保護(hù)基因、誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)Hcy通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)和改變蛋白功能，導(dǎo)致血管損傷[19]。血管損傷導(dǎo)致神經(jīng)損傷和疾病，HHcy損傷的交感神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪組織進(jìn)一步加重血管損傷，這些器官在HHcy損傷中相互影響。HHcy是其他血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如動(dòng)脈粥樣硬化、血管鈣化、動(dòng)脈瘤等。相關(guān)研究證實(shí)，Hcy是血管厚度的決定因素，HHcy增加高血壓病人腦血管并發(fā)癥和腎小球硬化風(fēng)險(xiǎn)[20-23]。高血壓伴有HHcy可增大對(duì)血管的危害，出現(xiàn)較高的血管事件。

本研究存在一些局限性：無高血壓病人HHcy不是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此WML包括其他危險(xiǎn)因素，需進(jìn)一步增加無高血壓病人，進(jìn)一步分析WML危險(xiǎn)因素，尤其是HHcy人群；完善不同高血壓分層人群WML研究，進(jìn)一步分析不伴有Hcy升高病人WML的危險(xiǎn)因素。