張 淼，李玉柳，閆聰聰，吳光華，牛振喜，王菊平，馬姝麗*

0 引言

熱毒寧注射液是由青蒿、金銀花、梔子等經(jīng)現(xiàn)代工藝提取制成的，具有疏風(fēng)解表、清熱解毒的中成藥注射劑[1]。該藥對(duì)上呼吸道感染，急性支氣管炎，外感風(fēng)寒所致感冒、咳嗽、高熱、皰疹性咽峽炎以及小兒手足口病等具有良好的治療作用[2-8]，因此在兒童疾病中被廣泛使用。隨著用藥患兒的增多，其不良反應(yīng)的發(fā)生率也呈現(xiàn)出一定的上升趨勢(shì)[9-11]。由于部分醫(yī)務(wù)人員對(duì)該藥藥理作用并不熟悉，以及說(shuō)明書(shū)上3歲以下兒童的用法用量尚無(wú)明確的規(guī)定，所以，該藥在臨床上的規(guī)范化應(yīng)用尚需進(jìn)一步完善。筆者將我院2017年1-10月3歲以下患兒使用該注射劑的情況進(jìn)行歸納總結(jié)，為臨床合理使用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

選取我院HIS系統(tǒng)中2017年1-10月門(mén)急診所有應(yīng)用熱毒寧注射液的3歲以下患兒處方，共計(jì)4 982張。將患兒按年齡、性別、診斷、用藥劑量、用藥頻次、療程、聯(lián)合用藥、是否沖管、不良反應(yīng)等進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，并對(duì)熱毒寧注射液的使用狀況進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患兒年齡和性別分布情況 在4 982張?zhí)幏街校? 803例，女2 179例；1歲以下患兒741例，1～2歲患兒1 865例，2～3歲患兒2 376例。其中，年齡最小患兒為3個(gè)月8 d?；純耗挲g和性別分布見(jiàn)表1。

表1 使用熱毒寧注射液患兒的年齡和性別分布(例)

2.2 開(kāi)具熱毒寧處方的診斷分布 在4 982張?zhí)幏街?，位居診斷前3位的分別是急性呼吸道感染(占63.89%)、肺炎(占13.11%)、支氣管炎(占10.60%)，大多數(shù)診斷與熱毒寧注射液說(shuō)明書(shū)所示適應(yīng)證相符，個(gè)別處方屬于診斷不全或超適應(yīng)證用藥?；純禾幏皆\斷分布見(jiàn)表2。

表2 開(kāi)具熱毒寧注射液的處方診斷分布

2.3 使用熱毒寧注射液的劑量分布 在4 982張?zhí)幏街校?歲以下患兒應(yīng)用前3位的劑量為5 ml(占47.78%)、4 ml(占21.60%)、6 ml(占14.18%)；1～2歲患兒應(yīng)用前3位的劑量為5 ml(占38.87%)、6 ml(占29.00%)、7 ml(占13.57%)；2～3歲患兒應(yīng)用前3位的劑量為8 ml(占25.50%)、6 ml(占23.44%)、7 ml(占18.43%)，另外，10 ml占12.16%。具體用藥劑量分布見(jiàn)圖1～圖3。

2.4 使用熱毒寧注射液的用藥頻次和療程 在4 982張?zhí)幏街?，所有患兒用藥頻次為1次/d，與說(shuō)明書(shū)推薦頻次相符。在應(yīng)用熱毒寧注射液療程方面，1歲以下患兒中，療程不超過(guò)5 d的占97.17%；1～2歲患兒中，療程不超過(guò)5 d的占92.82%；2～3歲患兒中，療程不超過(guò)5 d的占79.08%。療程分布見(jiàn)表3。

圖1 1歲以下患兒使用熱毒寧注射液的劑量分布

圖2 1～2歲患兒使用熱毒寧注射液的劑量分布

圖3 2～3歲患兒使用熱毒寧注射液的劑量分布

表3 使用熱毒寧注射液的療程分布(例)

2.5 聯(lián)合用藥情況 在4 982張?zhí)幏街?，絕大多數(shù)聯(lián)用抗菌藥物或抗病毒藥物，部分聯(lián)合2種抗菌藥物或者將抗菌藥物和抗病毒藥物聯(lián)合使用。1歲以下患兒中，單獨(dú)聯(lián)用抗病毒藥物最多，為375例(50.61%)，其中主要抗病毒藥物為阿糖腺苷；1～2歲和2～3歲患兒中，單獨(dú)聯(lián)用頭孢菌素最多，分別為1 293例(69.33%)和1 848例(77.78%)。具體情況見(jiàn)表4～表6。

表4 1歲以下患兒聯(lián)合用藥情況

注：*阿糖腺苷,#利巴韋林

表5 1～2歲患兒聯(lián)合用藥情況

表6 2～3歲患兒聯(lián)合用藥情況

2.6 沖管狀況 在4 982張?zhí)幏街校瑔为?dú)應(yīng)用熱毒寧注射液23例，無(wú)需沖管；其余與熱毒寧注射液聯(lián)用的注射劑均開(kāi)具了0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，沖管率為100%。

2.7 使用熱毒寧注射液的不良反應(yīng) 2012-2017年我院共發(fā)生熱毒寧的不良反應(yīng)93例，3歲以下患兒35例，男22例，女13例。隨著熱毒寧注射液用量增加，患兒不良反應(yīng)發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。其中，用量為10 ml時(shí)患兒發(fā)生率最高，占40.00%。見(jiàn)表7。

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道，熱毒寧注射液引起的不良反應(yīng)主要發(fā)生于14歲以下兒童，年齡越小其發(fā)生不良反應(yīng)的幾率越大，而且男孩發(fā)生率略高于女孩[2,9,11-12]。可能是由于熱毒寧注射液成分復(fù)雜，引起不良反應(yīng)的因素較多，其中的一些成分易于引發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，身體的代謝能力較弱，藥物容易在體內(nèi)蓄積，也是不良反應(yīng)發(fā)生的因素之一。本研究結(jié)果表明，我院3歲以下患兒不良反應(yīng)發(fā)生率為37.63%，其中男性患兒為23.65%，女性患兒為13.98%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

在診斷方面，在4 982張?zhí)幏街?，診斷前3的分別是急性呼吸道感染(占63.89%)、肺炎(占13.11%)、支氣管炎(占10.60%)，與熱毒寧說(shuō)明書(shū)上指出主要用于外感風(fēng)熱所致感冒、咳嗽、上呼吸道感染、急性支氣管炎等診斷相符。但是部分處方診斷為11β-羥化酶缺陷癥(16例)、癲癇(5例)、蕁麻疹(3例)、貧血(3例)、頭部開(kāi)放性損傷(1例)、胃出血(1例)、腸絞痛(1例)、消化不良(1例)、無(wú)診斷(6例)，共36例(占0.72%)，為診斷不全或超適應(yīng)證用藥。

單次用藥劑量方面，熱毒寧說(shuō)明書(shū)指出，3～5歲患兒最大劑量不超過(guò)10 ml，1次/d；3歲以下患兒用法用量未給出明確的可參考范圍，遵醫(yī)囑。臨床醫(yī)生和藥師在臨床用藥中同樣缺乏文獻(xiàn)和臨床指南參考[13-14]。每年我院3歲以下患兒應(yīng)用熱毒寧注射液占20%左右，而不良反應(yīng)發(fā)生率占37.63%，論證3歲以下患兒是否能用該藥或明確3歲以下患兒的用法用量尤為重要。有文獻(xiàn)報(bào)道，患兒年齡越大、日均劑量越小，其發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)越低[9]。由圖1～圖3可以看出，1歲以下患兒常用劑量為5、4、6 ml；1～2歲患兒常用劑量為5、6、7 ml；2～3歲患兒常用的劑量為8、6、7、10 ml。結(jié)合表7發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率隨著熱毒寧注射量的增加而增加，其中劑量為10 ml時(shí)不良反應(yīng)構(gòu)成比為40%，8、6、5 ml時(shí)不良反應(yīng)例數(shù)分別占所有不良反應(yīng)的17.14%、14.29%、11.43%。因此，在有明確用藥指征的情況下，建議1歲以下患兒應(yīng)用劑量不宜超過(guò)5 ml，1～2歲患兒不宜超過(guò)6 ml，2～3歲患兒不宜超過(guò)7 ml。

表7 熱毒寧注射量與ADR發(fā)生率的關(guān)系

療程和頻次方面，熱毒寧注射液說(shuō)明書(shū)指出，上呼吸道感染療程為3 d，急性支氣管炎療程為5 d。4 982張?zhí)幏街?，絕大多數(shù)患兒用藥療程不超過(guò)5 d，但仍有2.83%的1歲以下患兒，7.18%的1～2歲患兒，療程在5 d以上，屬于超說(shuō)明書(shū)用藥。中藥注射劑的成分相對(duì)復(fù)雜，結(jié)合我院近幾年不良反應(yīng)發(fā)生狀況，77.14%(27/35)的患兒不良反應(yīng)發(fā)生于1 h之內(nèi)，但是部分患兒屬遲發(fā)型不良反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)加重患兒的肝腎負(fù)擔(dān)。因此，建議醫(yī)師按照說(shuō)明書(shū)療程用藥，避免造成患兒肝腎功能損害。

藥物聯(lián)用方面，單獨(dú)應(yīng)用熱毒寧注射液的患兒較少，大多數(shù)與1種抗菌藥物或抗病毒藥物聯(lián)用，再輔助鹽酸氨溴索、VC、VB6等進(jìn)行對(duì)癥治療；部分處方聯(lián)用了2種抗菌藥物或同時(shí)聯(lián)用抗菌和抗病毒藥物。對(duì)于部分嚴(yán)重患兒(手足口病、膿毒血癥等)，處方中同時(shí)聯(lián)用了糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍琥珀酸鈉)。中西藥聯(lián)用可以起到較好的協(xié)同作用，提高療效。但是，熱毒寧注射液與其他藥品聯(lián)用是否會(huì)加重患兒肝腎負(fù)擔(dān)或增加不良發(fā)應(yīng)發(fā)生，還需要我們進(jìn)一步關(guān)注。

由于中藥注射劑的成分復(fù)雜，與其他藥物聯(lián)合輸注時(shí)可能由于理化性質(zhì)不同而發(fā)生反應(yīng)。因此，熱毒寧注射液與其他藥物聯(lián)用要十分謹(jǐn)慎，我院藥學(xué)部多次對(duì)熱毒寧注射液的安全使用進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)督導(dǎo)，目前臨床醫(yī)生均開(kāi)具50 ml生理鹽水或5%葡萄糖注射液，換藥前先沖洗輸液管，并保持一定的時(shí)間間隔，保證輸液器中無(wú)上組藥物殘留，以免藥物相互作用產(chǎn)生不良反應(yīng)。 綜上，熱毒寧注射液在3歲以下患兒中的臨床應(yīng)用比較廣泛，依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)合理規(guī)范化用藥可以有效減少藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，提高療效。本次研究針對(duì)我院3歲以下患兒應(yīng)用熱毒寧注射液的情況進(jìn)行分析，給臨床上熱毒寧注射液的合理使用提供了一定的參考依據(jù)。只有進(jìn)一步完善3歲以下患兒用藥劑量，規(guī)范臨床使用，才能減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患兒用藥安全。因此，亟需國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)和臨床專(zhuān)家組一起，結(jié)合臨床實(shí)際狀況，完善兒童用法用量和臨床指南，使該藥的使用更加合理規(guī)范。