王維維

【摘 要】目的：探討結(jié)直腸腺癌伴骨化生一例的臨床病理特征及可能發(fā)生機(jī)制，以提高對其罕見病理學(xué)現(xiàn)象的認(rèn)識，并預(yù)測其可能的臨床意義。方法：回顧性分析一例結(jié)直腸腺癌伴骨化生臨床病理資料，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。結(jié)果：結(jié)直腸腺癌伴骨化生的發(fā)生機(jī)制很多，目前尚無統(tǒng)一定論。結(jié)論：結(jié)直腸腺癌伴骨化生的臨床預(yù)后可能比較差，仍需隨訪資料證實(shí)。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腺癌;骨化生;異位

【中圖分類號】R394.2【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1005-0019（2019）11--02

患者男性，75歲，因“ 便秘8月，確診腸癌3天 ”入院。腸鏡檢查，見“直乙交界距肛齒狀線15cm一腫塊，表面有滲出，質(zhì)脆，邊界清，占腸腔2/3，管腔狹窄，內(nèi)鏡不能通過”?；顧z病理回報(bào)：1.乙狀結(jié)腸腺癌。影像診斷CT： 臨床提示“直腸癌”：直腸乙狀結(jié)腸區(qū)管壁局部增厚，考慮腸癌所致;病灶突破漿膜。實(shí)驗(yàn)室檢查：癌胚抗原（CEA）5.5ng/mL升高、癌抗原199（CA199）70.6U/mL升高。擇期手術(shù)治療。

病理檢查：結(jié)直腸癌根治術(shù)后切除標(biāo)本：腸管一段，長15cm，周徑4-5.5cm，距一端切緣3.5cm，另一端切緣10cm，見一潰瘍型腫塊，大小4.5*2.5cm，切面灰白質(zhì)中，肉眼累及至全層。癌組織呈大小不等，形狀不規(guī)則的腺管狀或篩狀排列，浸潤至外膜，癌細(xì)胞柱狀或立方狀，大小不一，核圓形、卵圓形，核仁明顯，可見病理性核分裂象。部分區(qū)粘液湖明顯，粘液湖中可見癌細(xì)胞呈小腺管狀漂浮。癌旁增生纖維組織中見成熟骨組織化生，骨組織周圍可見骨母細(xì)胞。間質(zhì)纖維化伴中等量淋巴細(xì)胞浸潤。

病理診斷：乙狀結(jié)腸中分化腺癌伴粘液腺癌，骨組織化生。潰瘍型，大小4.5*2.5cm，浸潤至漿膜層外脂肪組織。神經(jīng)侵犯陽性。脈管內(nèi)癌栓形成，兩端切緣均為陰性，腸周淋巴結(jié)1/13陽性，另見3個(gè)癌結(jié)節(jié)。

隨訪：患者術(shù)后1年余，出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移及臀部皮下轉(zhuǎn)移。

討論：異位骨化發(fā)生在結(jié)直腸比較罕見，查閱國外文獻(xiàn)自1939年至今共計(jì)20例，診斷均為結(jié)直腸腺癌伴異位骨化生。男女比例11：9。年齡跨度比較大（29-90歲），平均年齡58.6歲。這些病例60%發(fā)生在直腸，18例診斷為中分化腺癌，其中4例伴有粘液腺癌，2例診斷為粘液腺癌。

目前結(jié)直腸腺癌發(fā)生異位骨化的細(xì)胞來源不明。Byard RW等[1]研究認(rèn)為結(jié)直腸腺癌與異位骨組織之間的細(xì)胞只有間質(zhì)纖維母細(xì)胞，所以異位骨細(xì)胞可能來源于癌細(xì)胞或者間質(zhì)纖維母細(xì)胞。Plenge等提出腫瘤細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞的假說，但未得到證實(shí)。而Randall JC等[2]研究表明堿性磷酸酶（BAP）染色在成骨細(xì)胞與纖維母細(xì)胞表達(dá)陽性，而腫瘤細(xì)胞表達(dá)陰性。BAP是由骨質(zhì)分泌出來的，是成骨細(xì)胞的表型標(biāo)志物之一。由此推斷，骨細(xì)胞可能來源于間質(zhì)纖維母細(xì)胞。目前后者更廣泛被人接受。

異位骨細(xì)胞形成過程存在爭議。Imai N等[3]認(rèn)為骨形成蛋白（BMPs）與異位骨化直接相關(guān)。BMPs是一組具有誘導(dǎo)骨和軟骨形成能力的生物活性蛋白，是成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵通路成分[4]。Imai N證實(shí)了腫瘤細(xì)胞主要產(chǎn)生BMP-5和BMP-6，可誘導(dǎo)周圍間質(zhì)纖維母細(xì)胞分化成前骨細(xì)胞和表達(dá)BMP-2和BMP-4的成骨細(xì)胞，直接形成異位骨組織。Javelaud D及Desmoulière A，[5]認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長因子B（TGF B）通路是異位骨形成的關(guān)鍵因素，TGFB通路可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因蛋白（gliomaassociated oncogene protein-2）和平滑肌肌動蛋白（SMA）生成。在Huang RS等[12]的研究中，gliomaassociated oncogene protein-2 在腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)纖維母細(xì)胞均表達(dá)，而SMA僅在間質(zhì)纖維母細(xì)胞中表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞不表達(dá)。TGF B通路活化又促使BMP-2表達(dá)增強(qiáng)。進(jìn)一步證實(shí)BMPs的重要作用。Haque等研究表明骨化生好發(fā)生在粘液腺癌，與黏蛋白有關(guān)。M.Alper等[6]認(rèn)為間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤與異位骨形成有關(guān)。Pervatikar等[7]認(rèn)為異位骨化與腫瘤細(xì)胞生長迅速，導(dǎo)致腫瘤缺血壞死，發(fā)生營養(yǎng)不良性鈣化，進(jìn)而發(fā)生骨化。由此可見，異位骨形成機(jī)制很多，可能是一種或多種因素共同作用的結(jié)果。目前尚無統(tǒng)一的定論。

結(jié)直腸腺癌伴異位骨化預(yù)后也很有爭議，以往多數(shù)學(xué)者[8]認(rèn)為此表現(xiàn)僅是一組織學(xué)現(xiàn)象，與預(yù)后無關(guān)。而Dukes等[9]認(rèn)為伴有異位骨化的結(jié)直腸腺癌反而可能預(yù)后更好。Bentley H等研究表明腫瘤細(xì)胞過表達(dá)BMP6，可能提示與腫瘤的侵襲活性和轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)。Matsumoto等[10]和Jiro Shimazaki等[11]分別報(bào)道的病例術(shù)后進(jìn)展迅速，預(yù)后較差。本例患者為IVA期患者，腫瘤侵襲腸漿膜外，術(shù)后一年即發(fā)生肺及臀部轉(zhuǎn)移，預(yù)后亦較差。由此推斷，伴有異位骨化的患者其腫瘤侵襲活性可能更強(qiáng)，臨床預(yù)后更差，但進(jìn)一步研究需要更多的臨床隨訪資料。

參考文獻(xiàn)

Byard RW， Thomas MJ，Osseous metaplasia within tumors.A review of 11 cases.Ann Pathol ， 1988，8：64-66

Randall JC，Moms DC，TomitaT，et a1.Heterotopic ossification：a case report of immunohistochemical observations[J].HumPathol，1989，20：86—88.

Imai N， Iwai A， Hatakeyama S ，et al， Expression of bone morphogenetic proteins in colon carcinoma with heterotopic ossification.Pathol Int 2001，51：643–648.