鄭 微，蔡東濱，鄭 偉，李宗磊，吳為閣，呂 娜，孫加偉，王文強(qiáng)*

(1.廈門大學(xué)研究生院，福建 廈門 361000；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518000；3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東 廣州 510370；4.廈門市仙岳醫(yī)院，福建 廈門 361000；5.蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000

精神分裂癥是一種重性精神疾病，多于青少年時期起病，發(fā)病率約為1%[1]。該病病程多遷延，需長期甚至終身服用抗精神病藥物治療，而長期服用抗精神病藥物易導(dǎo)致患者出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)[2-4]，包括血糖血脂等代謝異常，不僅影響患者的服藥依從性和生活質(zhì)量，還會增加患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險，影響其遠(yuǎn)期壽命。一項針對精神分裂癥患者早亡研究的結(jié)果顯示，高達(dá)1/3的精神分裂癥患者最終死于代謝性疾病和心血管相關(guān)疾病[5]。而血脂異常是心血管疾病的獨立危險因素之一。在臨床實踐中，改善血脂異常的藥物主要包括他汀類藥物和二甲雙胍。然而很多患者被降脂藥物的副作用困擾，如他汀類藥物與橫紋肌溶解和轉(zhuǎn)氨酶水平增高有關(guān)，嚴(yán)重者可危及生命。近年來國內(nèi)外研究表明，聯(lián)合托吡酯、金剛烷胺、ω-3脂肪酸、維生素D3、納曲酮等藥物治療均能改善精神分裂癥患者的血脂異常[6-10]。

黃連素，別名小檗堿，可從黃連、黃柏、三顆針等植物中提取，臨床上主要用于抗腸道細(xì)菌感染，近年來研究發(fā)現(xiàn)其還具有調(diào)節(jié)血脂的作用[11-12]。多數(shù)研究報道黃連素可改善血脂水平，少數(shù)研究認(rèn)為黃連素對血脂水平?jīng)]有影響[13]。本研究全面收集黃連素聯(lián)合抗精神病藥物治療精神分裂癥的隨機(jī)對照研究(Randomized Controlled Trial，RCT)，采用Meta分析，評估黃連素對精神分裂癥患者血脂水平的影響，為臨床實踐與用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究目的制定文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為18～65歲的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third edition，CCMD-3)、CCMD-2、《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)、《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV)和DSM-5；②干預(yù)措施方面，黃連素組在常規(guī)抗精神病藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用黃連素，對照組在常規(guī)抗精神病藥基礎(chǔ)上聯(lián)用安慰劑或空白對照或生活方式干預(yù)；③結(jié)局指標(biāo)方面，明確提供黃連素組與對照組干預(yù)前后血脂相關(guān)指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)；④研究設(shè)計為RCT。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中國人群；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③綜述或Meta分析。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索PubMed、PsycINFO、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫至2018年10月28日。中文檢索策略為(精神分裂癥 OR 精神分裂) AND (黃連素 OR 小檗堿)，英文檢索策略為(berberine OR Alkaloids，Berberine) AND (schizophrenia OR schizophrenic disorder OR disorder, schizophrenic OR schizophrenic disorders OR dementia praecox)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者獨立篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，核對后若遇分歧，請第三位研究者判定。采用自制數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)的基本信息、研究被試的基本特征及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

由兩位研究者采用風(fēng)險偏倚評估工具[14]獨立對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，評估條目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)報道、選擇性報道、其他偏倚。若遇分歧，請第三位研究者判定。

1.5 統(tǒng)計方法

采用Revman 5.3進(jìn)行Meta分析。通過I2判斷納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性大小，若I2<50%，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，使用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析以確定異質(zhì)性來源。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(RR)及其95%CI表示，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。采用漏斗圖及Egger直線回歸法對發(fā)表偏倚進(jìn)行評估，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲取文獻(xiàn)88篇，手工檢索0篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)18篇，閱讀題目、摘要、全文后，納入3篇[15-17]關(guān)于黃連素聯(lián)合抗精神病藥物治療精神分裂癥的RCT并進(jìn)行定量分析。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的3篇[15-17]RCT共包括207例精神分裂癥患者，其中黃連素治療組103例，對照組104例。樣本量為68～70例，黃連素劑量均為900 mg/d，觀察時間為8～12周。見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

2篇[15,17]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，僅1篇[17]文獻(xiàn)報告了分配隱藏，3篇[15-17]文獻(xiàn)選擇性報道均為低風(fēng)險，均不清楚其他來源偏倚，偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 TG的Meta分析結(jié)果

3篇[15-17]文獻(xiàn)均報道了TG的相關(guān)結(jié)果。異質(zhì)性檢驗I2=0%，選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：治療后，黃連素組TG水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.54，95%CI：-0.75～-0.33，P<0.01)。見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：DSM-IV，精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)；NR，未報告；APs，抗精神病藥物；RIS，利培酮；OLA，奧氮平；a來自納入分析的數(shù)據(jù)；b包括氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估

注：“+”表示低風(fēng)險；“-”表示高風(fēng)險；“?”表示無法判斷

2.4.2 TC的Meta分析結(jié)果

3篇[15-17]文獻(xiàn)均報道了TC的相關(guān)結(jié)果。異質(zhì)性檢驗I2=30%，選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：治療后，黃連素組TC水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.48，95%CI：-0.67～-0.29，P<0.01)。見圖3。

2.4.3 LDL-C的Meta分析結(jié)果

3篇[15-17]文獻(xiàn)均報道了LDL-C的相關(guān)結(jié)果。異質(zhì)性檢驗I2=16%，選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：治療后，黃連素組LDL-C水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.56，95%CI：-0.74～-0.38，P<0.01)。見圖4。

2.4.4 HDL-C的Meta分析結(jié)果

3篇[15-17]文獻(xiàn)均報道了HDL-C的相關(guān)結(jié)果。異質(zhì)性檢驗I2=16%，選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：治療后，黃連素組HDL-C水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.06，95%CI：0.02～0.10，P<0.01)。見圖5。

2.4.5 ApoA1的Meta分析結(jié)果

2篇[15,17]文獻(xiàn)報道了ApoA1的相關(guān)結(jié)果。異質(zhì)性檢驗I2=95%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：治療后，黃連素組與對照組的ApoA1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.09，95%CI：-0.73～0.90，P=0.83)。見圖6。

2.4.6 ApoB的Meta分析結(jié)果

2篇[15,17]文獻(xiàn)報道了ApoB的相關(guān)結(jié)果。異質(zhì)性檢驗I2=16%，選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：治療后，黃連素組ApoB水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.21，95%CI：-0.27～-0.15，P<0.01)。見圖7。

圖2 TG的Meta分析森林圖

圖3 TC的Meta分析森林圖

圖4 LDL-C的Meta分析森林圖

圖5 HDL-C的Meta分析森林圖

圖6 ApoA1的Meta分析森林圖

圖7 ApoB的Meta分析森林圖

2.4.7 發(fā)表偏倚

因納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量<10篇，故無法采用漏斗圖及Egger直線回歸法對發(fā)表偏倚進(jìn)行評估，推測本研究可能存在潛在的發(fā)表偏倚。

3 討 論

目前對精神分裂癥的首選治療為口服抗精神病藥物，而長期服用抗精神病藥物對血脂影響較大，尤以非典型抗精神病藥中的氯氮平和奧氮平明顯[18]。Bresee等[19]研究顯示，與非精神分裂癥患者相比，精神分裂癥患者發(fā)生冠狀動脈疾病的風(fēng)險更高。而TC、TG等均為精神分裂癥患者發(fā)生心血管疾病的獨立危險因素，HDL-C為保護(hù)性因素[20]?？咕癫∷幬镏滦难芗膊〖按x綜合征的可能機(jī)制為抗精神病藥物阻斷了外周多巴胺受體，加重了精神分裂癥患者自主神經(jīng)功能紊亂，副交感神經(jīng)活動度降低，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險[21]。

本研究顯示，治療8～12周后，黃連素組TG、TC、LDL-C水平均低于對照組，HDL-C水平高于對照組，與Dong等[22]的Meta分析結(jié)果一致。黃連素改善精神分裂癥患者血脂水平的機(jī)制尚不明確，可能是鹽酸小檗堿作為一種生物堿，可通過抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin9型(PSCK-9)活性增加LDL受體表達(dá)[23]，LDL受體的增加可使肝臟清除膽固醇的功能增強(qiáng)；激活A(yù)MP和MAPK/ERK等信號途徑，加速脂肪酸的氧化和分解，抑制膽固醇的生成，從而起到調(diào)節(jié)血脂的作用[24]。除黃連素外，Zheng等[25-26]Meta分析顯示，二甲雙胍、托吡酯也有助于改善精神分裂癥患者的血脂水平。李建功[27]的一項頭對頭研究顯示，黃連素與二甲雙胍對精神分裂癥患者血脂水平的改善效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示黃連素與二甲雙胍對血脂調(diào)節(jié)作用相當(dāng)。但目前尚缺乏黃連素與托吡酯的頭對頭研究，尚不清楚兩者對精神分裂癥患者血脂水平的影響是否存在差異。

本研究中，治療8～12周后黃連素組ApoB水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而兩組ApoA1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ApoA1是HDL的主要載脂蛋白，可直接作用于動脈壁，促進(jìn)膽固醇從動脈壁流出，加速肝臟內(nèi)膽固醇的代謝[28]，故ApoA1的臨床意義與HDL相同，其濃度升高有利于預(yù)防動脈硬化和冠心病[29]。本研究僅2篇文獻(xiàn)報道了ApoA1相關(guān)結(jié)果，因此需高質(zhì)量、大樣本的臨床研究進(jìn)一步探討黃連素對精神分裂癥患者ApoA1水平的影響。

綜上所述，抗精神病藥物聯(lián)合黃連素治療有助于改善精神分裂癥患者的血脂水平，調(diào)控患者脂肪代謝，對精神分裂癥患者心血管疾病的發(fā)生有一定的預(yù)防作用。本研究存在以下不足：①3篇研究療程為8～12周，觀察時間均較短，缺乏長期研究，其遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步驗證；②雖進(jìn)行全面檢索，但納入文獻(xiàn)較少，且均為單中心研究，缺乏多中心、大樣本試驗，影響研究結(jié)果的可靠性，后期仍需開展多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對照試驗，以驗證本研究結(jié)果、更好地指導(dǎo)臨床用藥；③本研究僅涉及4種抗精神病藥物(奧氮平、利培酮、氯氮平、喹硫平)，缺乏黃連素聯(lián)合其他抗精神病藥物的相關(guān)研究；④本研究納入文獻(xiàn)的語種均為中文，存在潛在的語種偏倚，可能會影響本系統(tǒng)評價結(jié)果的外推性。