周小東，劉知源，馬 銳

(解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院，河北 石家莊 050800

卡利拉嗪(cariprazine)是一種新型抗精神病藥物，商品名為Vraylar，于2015年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人精神分裂癥和雙相障礙。該藥由Actavis公司和Gedeon Richter公司生產(chǎn)，屬于非典型抗精神病藥之一，為多巴胺D3/D2受體部分激動(dòng)劑，對(duì)5-HT1A受體也具有一定的親和力。國(guó)內(nèi)目前尚未接到允許使用的批準(zhǔn)文件。相關(guān)資料提示該藥的最大益處是可以改善精神分裂癥患者的情感淡漠。因此，對(duì)于許多慢性患者而言，或許是可以作為選擇的藥物之一。本文介紹該藥物主要的受體作用模式以供臨床醫(yī)生參考。

1 受體作用模式

1.1 卡利拉嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

(trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine-1-yl]-ethyl}-N,N-dimethylcarbamoyl-cyclohexyl-amine hydrochloride，RGH-188)，分子式：C21H32Cl2N4O；分子量：427.41。

1.2 卡利拉嗪的受體作用模式概要

研究表明該藥對(duì)人腦腦組織中D3的親和力是D2L和D2S受體的10倍左右(pKi分別是 10.07、1.16和1.31)，與純的5-HT受體拮抗劑相比，該藥對(duì)5-HT2B受體也具有很高的親和力(pKi9.24)[1]。但是該藥對(duì)人和鼠類海馬中的5-HT1A受體的親和力卻很微弱，導(dǎo)致相應(yīng)的生理效應(yīng)也相對(duì)較弱。對(duì)人類5-HT2A受體的影響力也比較弱(pKi1.73)。對(duì)組織胺H1和5-HT2C受體的親和力是中等和低度的影響(pKi分別為5.63和5.87)，提示該藥因此類受體影響而導(dǎo)致的不良反應(yīng)較輕微。研究結(jié)果顯示，卡利拉嗪對(duì)DA系統(tǒng)的影響不同于其他藥物，如氟哌啶醇[1]。在[35S]GTPγS結(jié)合試驗(yàn)中，該藥顯示出明顯的D2和D3受體拮抗效應(yīng)，但可以刺激肌醇磷酸的產(chǎn)生，卻在鼠科動(dòng)物細(xì)胞中所表達(dá)的人類D2L受體中又能拮抗因喹吡羅所誘導(dǎo)的肌醇磷酸的集聚。該藥可以通過(guò)潛在性拮抗因7-羥基-氫溴酸鹽(7-OH-DPAT)誘導(dǎo)所致CAMP聚集的抑制，而顯現(xiàn)出針對(duì)D3受體部分激動(dòng)效應(yīng)。與阿立哌唑相比，卡利拉嗪具有相似的D2受體拮抗和較強(qiáng)的D3受體的部分激動(dòng)效應(yīng)，大約為3～10倍。

1.3 卡利拉嗪對(duì)DA受體的部分激動(dòng)和拮抗特點(diǎn)

卡利拉嗪所表現(xiàn)出針對(duì)DA受體有關(guān)的部分激動(dòng)和拮抗特性依賴于患者治療前DA功能狀態(tài)。所以針對(duì)D2和D3受體所具有的部分拮抗和激動(dòng)效應(yīng)，尤其是對(duì)D3受體有很強(qiáng)親和力的卡利拉嗪就成為了抗精神病藥物具有此類特性的唯一候選藥物[1]。目前多數(shù)抗精神病藥物的研發(fā)，除了阻斷D2受體外，還關(guān)注其針對(duì)D3受體的阻斷效應(yīng)。但是，目前所開發(fā)出的選擇性D3受體拮抗劑(如SB-277011、S33084)在各種動(dòng)物疾病模型中均未顯示出治療效應(yīng)[2]。

近來(lái)的人類腦影像學(xué)研究證實(shí)，D2受體必須被阻斷或占位達(dá)60%～75%才能發(fā)揮臨床治療效益[3-4]。然而，根據(jù)D3受體有關(guān)的功能、特性、分布情況形成了一種假設(shè)：在極為微量程度上(subnanomolar級(jí)別)拮抗D3受體的同時(shí)，再拮抗D2受體(nanomolar級(jí)別)，這樣或許可以開發(fā)出一種副反應(yīng)較少并能改善認(rèn)知功能的復(fù)方制劑，如S33138和RG-15，實(shí)驗(yàn)顯示具有一定的抗精神病作用，而且副反應(yīng)輕微[5]。卡利拉嗪并無(wú)D3受體的拮抗作用[5]。

Werner等[3-5]采用D2受體部分激動(dòng)劑治療精神分裂癥，如使用丙克拉莫(preclamol)和特麥角脲等，研究結(jié)果顯示這些復(fù)方制劑只有部分或一過(guò)性的療效?？ɡ荷袩o(wú)針對(duì)D2受體的整體激動(dòng)效應(yīng)，但有輕微的部分激動(dòng)特性。與非典型抗精神病藥阿立哌唑相比，該藥是一種D2受體的部分激動(dòng)劑，但親和力較弱[5-6]。

1.4 卡利拉嗪對(duì)其他神經(jīng)受體的影響情況

該藥在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)其他幾種受體(如5-HT2B、5-HT2A、H1受體)，也具有一定程度的親和力或部分激動(dòng)效應(yīng)(如針對(duì)D3受體和5-HT1A受體)。與卡利拉嗪較為單一的作用途徑不同，阿立哌唑的作用機(jī)制更復(fù)雜[6]。提示阿立哌唑與卡利拉嗪在受體作用模式上存在差異。

精神科醫(yī)生認(rèn)為一種高效的抗精神病藥物還應(yīng)該具有其他特點(diǎn)，如不良反應(yīng)輕微且能改善認(rèn)知功能，作用應(yīng)該是在次納摩爾級(jí)別上對(duì)D3受體的親和力以及在納摩爾級(jí)別上對(duì)D2受體的親和力上產(chǎn)生[6]。作為一種新型抗精神病藥物——卡利拉嗪，其作用特點(diǎn)正是具有在次納摩爾級(jí)別上對(duì)D3受體的拮抗以及在納摩爾級(jí)別上對(duì)D2受體的部分激動(dòng)特性。在目前的體外研究中，已經(jīng)明確了卡利拉嗪對(duì)DA受體的結(jié)合特點(diǎn)和功能性質(zhì)(如拮抗/激動(dòng)性性質(zhì))以及與D3/D2受體相關(guān)的信號(hào)途徑[6-7]。與已知的D3/D2受體激動(dòng)和拮抗劑、第一代抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物，如阿立哌唑等比較，卡利拉嗪是目前臨床上唯一一種具有D2/D3受體的部分激動(dòng)和拮抗特性的藥物[6-8]。

2 卡利拉嗪的體外受體作用和功能特點(diǎn)

2.1 體外研究卡利拉嗪對(duì)不同的DA亞受體的親和力

研究顯示，卡利拉嗪對(duì)人類D3受體有皮摩爾級(jí)別(picomolar)的親和力，在鼠中針對(duì)D2s、D2L、5-HT2B和5-HT1A受體的選擇性親和力與在人類中比較，在次納摩爾級(jí)別上分別是6、8、7和31倍，甚至在其他測(cè)試中可達(dá)100倍。卡利拉嗪與阿立哌唑在受體的影響方面有顯著的區(qū)別，表現(xiàn)為針對(duì)D3受體的選擇性拮抗，而對(duì)D2受體有更強(qiáng)的選擇性親和力，對(duì)其他受體的影響輕微[7]。正是由于卡利拉嗪針對(duì)D3受體的高度選擇性影響，使其與聯(lián)苯蘆諾(2013年被FDA批準(zhǔn)臨床使用的第二代非典型抗精神病藥物)有所區(qū)別，后者屬于D2受體的部分激動(dòng)劑，曾被報(bào)道過(guò)有一定的抗精神病作用。在鼠紋狀體細(xì)胞膜配置中，由D2和D3受體激動(dòng)劑[如多巴胺、普拉克索、阿樸嗎啡、7-OH-DPAT、喹吡羅、(+)PHNO等]被充分綁定后形成KEK293-D2和CHO-D3細(xì)胞群。在這些研究中[7-8]，卡利拉嗪和阿立哌唑在濃度為10 μM時(shí)并沒(méi)有顯示出G-蛋白的活性。運(yùn)用[35S] GTPγS結(jié)合技術(shù)發(fā)現(xiàn)阿立哌唑缺乏針對(duì)D2受體的激動(dòng)效應(yīng)，這與報(bào)道的結(jié)果一致。D2和D3受體拮抗劑(如氟哌啶醇、L741626、SB-277011、奧氮平和利培酮等)，卡利拉嗪和阿立哌唑都具有拮抗DA刺激[35S] GTPγS的結(jié)合效應(yīng)。還有類似的報(bào)道認(rèn)為阿立哌唑、SB-277011和L741626等有針對(duì)D2受體的拮抗和對(duì)D3受體的選擇性作用。在這些復(fù)合物的比較研究中發(fā)現(xiàn)，SB-277011顯示出很強(qiáng)的D3受體選擇性拮抗特性(約100倍)，而卡利拉嗪針對(duì)D3受體的選擇性拮抗能力就較弱(約2.4倍)。針對(duì)[35S] GTPγS結(jié)合的拮抗性研究與卡利拉嗪和阿立哌唑?qū)κ荏w綁定親和力觀察結(jié)果也是一致的[7]。

在CHO細(xì)胞群中人類D3受體的表達(dá)，卡利拉嗪顯示出有部分激動(dòng)特性，能強(qiáng)烈影響并抑制由毛喉素(forskolin)誘導(dǎo)的cAMP累積(Emax)達(dá)71%。阿立哌唑也顯示有相似的內(nèi)在特性，但只能達(dá)到10倍左右的程度[8]。同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)阿立哌唑有部分D3受體的激動(dòng)性質(zhì)，但程度輕微得多。在功能測(cè)定中發(fā)現(xiàn)卡利拉嗪針對(duì)D3受體有很強(qiáng)的潛在性和固有性的拮抗特性。另外，與D2受體相比，卡利拉嗪顯示出對(duì)D3受體有選擇性的拮抗力達(dá)3倍。反之，則是阿立哌唑的藥理特性。體外受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)和功能性研究的結(jié)果都清楚地顯示出卡利拉嗪對(duì)D3和D2受體具有較高的、優(yōu)先選擇性的作用，這也說(shuō)明了像卡利拉嗪以及阿立哌唑這樣的化合物的作用機(jī)制都是依靠這種測(cè)試系統(tǒng)來(lái)論證的?？ɡ汉桶⒘⑦哌蚨急憩F(xiàn)出在納摩爾級(jí)別的程度上對(duì)人和鼠的5-HT1A受體的親和力。兩種化合物在運(yùn)用鼠海馬膜配體的[35S] GTPγS結(jié)合測(cè)試中都顯示出較低的內(nèi)在活性(Emax38.6%)。在較高的劑量時(shí)，卡利拉嗪和阿立哌唑?qū)κ蠹y狀體、嗅結(jié)節(jié)、前額葉皮層的血清素都具有逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，提示對(duì)5-HT1A受體有部分激動(dòng)特性[8-9]。

2.2 體外研究卡利拉嗪對(duì)不同的5-HT亞受體影響情況

某些新型抗精神病藥物可以導(dǎo)致木僵反應(yīng)，被認(rèn)為是對(duì)5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用所致。神經(jīng)生化研究資料提示，小劑量卡利拉嗪有體內(nèi)5-HT1A受體的激動(dòng)特性，可以極大地降低藥物副反應(yīng)、增強(qiáng)抗精神病效應(yīng)；但劑量較大時(shí)，對(duì)5-HT1A受體的部分激動(dòng)特性就會(huì)顯示出一些副反應(yīng)，如錐體外系癥狀。針對(duì)5-HT2A受體的親和力被認(rèn)為是第二代非典型抗精神病藥物的一個(gè)重要特性。與目前非典型抗精神病藥物如利培酮、奧氮平、氯氮平和阿立哌唑等相比，卡利拉嗪顯示出1～6倍的低5-HT2A受體親和力，說(shuō)明該藥有較弱的拮抗力(pKb6.85)。而阿立哌唑?qū)θ祟?-HT2A受體親和力和拮抗?jié)摿^卡利拉嗪更強(qiáng)，達(dá)到了10～60倍(分別是PKI8.75和PKb7.72)。PET掃描結(jié)果顯示，阿立哌唑產(chǎn)生臨床治療效果的原因是針對(duì)5-HT2A受體的占位達(dá)到了54%～60%[9]。所以，認(rèn)為卡利拉嗪發(fā)揮治療效應(yīng)的機(jī)理是通過(guò)影響5-HT2A受體的依據(jù)并不充分。

卡利拉嗪顯示了對(duì)5-HT2B受體較強(qiáng)的親和力以及純粹的拮抗效益。阿立哌唑也顯示出對(duì)5-HT2B受體有一定的親和力。其他的一些非典型抗精神病藥物，如奧氮平、氯氮平和利培酮，同樣對(duì)這一受體有一定的親和力。無(wú)論是卡利拉嗪還是阿立哌唑，其抗精神病活性均是由于有5-HT2B受體的拮抗性質(zhì)，同時(shí)可作用于D3、D2受體以及5-HT1A受體，但副反應(yīng)的機(jī)制仍不十分清楚。與阿立哌唑比較，卡利拉嗪對(duì)組胺H1受體和5-HT2C受體的影響弱于10倍左右；在豚鼠的氣管細(xì)胞配體中，卡利拉嗪表現(xiàn)出對(duì)H1受體有拮抗作用。因此，推測(cè)卡利拉嗪可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加的幾率較低[9]。

3 卡利拉嗪體內(nèi)研究顯示的DA拮抗-部分性激動(dòng)性質(zhì)

3.1 體內(nèi)研究卡利拉嗪對(duì)D2受體的影響

卡利拉嗪和阿立哌唑在發(fā)揮抗精神病治療效益，且劑量在安全范圍內(nèi)時(shí)，在貓?bào)w內(nèi)紋狀體、嗅結(jié)節(jié)以及額葉區(qū)域發(fā)現(xiàn)有中度的DA逆轉(zhuǎn)和生物合成反應(yīng)，說(shuō)明對(duì)D2受體有“常規(guī)的敏感性”。卡利拉嗪在兩個(gè)區(qū)域中可以誘導(dǎo)DA產(chǎn)生最大程度的逆轉(zhuǎn)反應(yīng)，但仍低于利培酮、奧氮平和氟哌啶醇所導(dǎo)致反應(yīng)的2～3倍左右。不同于利培酮、奧氮平或氟哌啶醇，卡利拉嗪和阿立哌唑這兩種藥物對(duì)貓的嗅結(jié)節(jié)比紋狀體更易強(qiáng)化DA的逆轉(zhuǎn)和生物合成反應(yīng)。另外，阿立哌唑?qū)A的逆轉(zhuǎn)和合成反應(yīng)在嗅結(jié)節(jié)中的反應(yīng)要強(qiáng)于紋狀體。總之，卡利拉嗪與阿立哌唑類似，對(duì)紋狀體和邊緣系統(tǒng)中的DA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的抑制低于其他抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平和氟哌啶醇等。這些都提示卡利拉嗪不容易導(dǎo)致錐體外系癥狀的出現(xiàn)?？ɡ汉桶⒘⑦哌?qū)A系統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)和強(qiáng)化生物合成反應(yīng)具有中等程度的影響[10]。在GBL模型中，卡利拉嗪和阿立哌唑都顯示出針對(duì)突觸前自身受體的輕微的部分激動(dòng)特性。而在GBL動(dòng)物模型中，卡利拉嗪卻能完全拮抗因阿撲嗎啡對(duì)D2受體充分激動(dòng)而導(dǎo)致的DA生物合成的減少，而阿立哌唑只是部分拮抗。另外，在暴露于利血平的鼠中，卡利拉嗪具有部分抑制紋狀體DA的合成能力，從而逆轉(zhuǎn)控制水平。相反，較高劑量的阿立哌唑幾乎達(dá)到完全的逆轉(zhuǎn)。說(shuō)明在體內(nèi)試驗(yàn)中，卡利拉嗪比阿立哌唑有更強(qiáng)的D2受體拮抗特性。

3.2 體內(nèi)研究卡利拉嗪對(duì)D3/D2受體的影響情況

在受體結(jié)合試驗(yàn)中[9-10]，卡利拉嗪顯示出較強(qiáng)的D3和D2受體親和力，對(duì)D3和D2受體的影響，前者是后者的10倍左右。因此，卡利拉嗪與阿立哌唑、原生態(tài)型的D2受體部分激動(dòng)性的抗精神病藥物以及其他典型或非典型抗精神病藥物作用于D2受體或D2/5-HT2A受體拮抗劑都有著本質(zhì)的區(qū)別?？ɡ猴@示出相對(duì)明顯的抗精神病作用，但對(duì)5-HT2A、5-HT2C和H1受體的作用又相對(duì)較弱。利用測(cè)試/信號(hào)系統(tǒng)檢測(cè)卡利拉嗪對(duì)D3、D2受體的拮抗性和部分激動(dòng)特性，結(jié)果顯示，卡利拉嗪有較強(qiáng)的對(duì)D3受體的拮抗特性。在體內(nèi)的神經(jīng)生化試驗(yàn)中，卡利拉嗪與阿立哌唑作用類似，都表現(xiàn)出了對(duì)D2受體的部分激動(dòng)特性，這種特性的出現(xiàn)有賴于DA系統(tǒng)的低張力狀態(tài)，高張力狀態(tài)時(shí)則顯示出拮抗特性，而對(duì)D2受體表現(xiàn)出的拮抗特性比阿立哌唑強(qiáng)。對(duì)D2和D3受體潛在的拮抗和部分激動(dòng)性，同時(shí)對(duì)D3受體又具有較強(qiáng)的親和力，這些內(nèi)在特點(diǎn)決定了該藥具有抗精神病特性的基礎(chǔ)。

4 結(jié) 論

新型抗精神病藥物的研發(fā)，除關(guān)注療效以外，也需注意耐受性、不良反應(yīng)和患者治療的依從性[11]。這些現(xiàn)象的發(fā)生有賴于藥物針對(duì)不同受體產(chǎn)生不同影響的結(jié)果。本文介紹的新藥卡利拉嗪具有D2受體部分激動(dòng)和D3受體的親和特性，優(yōu)先作用于D3受體，而且針對(duì)D3受體的作用強(qiáng)度是D2受體的10倍，同時(shí)又具有針對(duì)5-HT1A受體的激動(dòng)效應(yīng)。這些特點(diǎn)都是該藥物有別于其他第二代抗精神病藥物之處。