宣建偉，紀立偉

1.中山大學藥學院醫(yī)藥經(jīng)濟研究所, 廣州 510006；2.北京醫(yī)院藥學部國家老年醫(yī)學中心，北京 100730

糖尿病是一種可導致長期并發(fā)癥發(fā)生并影響患者預期壽命的進展性疾病。2014年全球范圍內(nèi)約有4.2億成人患有糖尿?。?012年糖尿病導致了150萬人死亡[1]。最新數(shù)據(jù)顯示，中國糖尿病患病率為10.9%[2,3]，其中2型糖尿病約占90%，是世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家，隨著人口進一步老齡化，預計患病人數(shù)還將不斷增長。

糖尿病是一種慢性終身性疾病，糖尿病給家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。據(jù)估計，2014年全球糖尿病相關直接醫(yī)療成本達到8250億美元，而各國中以中國的直接醫(yī)療成本最高，達到1700億美元[4]；中國糖尿病患者每年的人均醫(yī)療費用約在446美元左右[3]。糖尿病沉重的經(jīng)濟負擔主要來自于其諸多的并發(fā)癥。研究表明有71.2%的糖尿病患者至少有一種并發(fā)癥或相關疾病[5]。有并發(fā)癥的糖尿病患者每年的直接醫(yī)療費用與無并發(fā)癥患者相比增加了3.71倍[6]。

胰島素是降低血糖、治療糖尿病以及控制糖尿病相關并發(fā)癥的最有效的藥物之一，因此從眾多胰島素治療方案中選擇具有成本效果優(yōu)勢的方案對于臨床合理用藥至關重要。長期以來，國內(nèi)外臨床指南都強調(diào)了基礎胰島素在2型糖尿病治療中的作用[7-10]。甘精胰島素100U/mL和中效胰島素(neutral protamine hagedorn，NPH)都是臨床常用的基礎胰島素。與NPH胰島素相比，甘精胰島素100U/mL可以提供更為平穩(wěn)的控制患者血糖水平，并降低低血糖發(fā)生率，尤其是夜間低血糖發(fā)生率[11]。本研究將評價接受口服降糖藥(oral antidiabetic drugs,OADs)后血糖仍然控制不佳的中國2型糖尿病患者使用甘精胰島素100U/mL對比NPH胰島素的長期成本效果，以期為胰島素治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 模型介紹 本研究從醫(yī)療系統(tǒng)(成本包括醫(yī)保支付方和患者的成本)角度出發(fā)，采用CORE糖尿病模型(V9.0)模擬中國2型糖尿病患者使用甘精胰島素100U/mL對比NPH胰島素的質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year，QALY)和直接醫(yī)療成本，并進行成本效果分析。CORE糖尿病模型[12,13]是一個經(jīng)過廣泛驗證和專家評審的糖尿病模型，專為糖尿病治療方案的臨床及經(jīng)濟學評估而設計。它由17個相互關聯(lián)的馬爾科夫子模型組成，這些子模型將疾病分為不同狀態(tài)，并通過蒙特卡羅模擬，模擬患者糖尿病及其并發(fā)癥(并發(fā)癥包括心絞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、周圍性血管疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑水腫、白內(nèi)障、低血糖癥、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒、糖尿病腎病、神經(jīng)病變、足部潰瘍和截肢)的發(fā)展過程。研究者將患者基線特征、并發(fā)癥風險因素、臨床試驗結(jié)果、糖尿病及其并發(fā)癥的治療成本以及健康效用值等參數(shù)輸入模型，模擬患者接受特定治療方案后疾病及并發(fā)癥的發(fā)展情況，計算患者的預期壽命(life year，LY)、質(zhì)量調(diào)整生命年、總成本等結(jié)果，并開展藥物經(jīng)濟學評估。

考慮到2型糖尿病是終身進展性疾病，本研究的評價時限為患者終身(50年)。成本和臨床療效均采用3.5%的貼現(xiàn)率。為了驗證結(jié)果的穩(wěn)健性，我們進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。

1.2 臨床數(shù)據(jù)

1.2.1 治療效果

甘精胰島素100U/mL和NPH胰島素治療2型糖尿病的短期療效來源于一項針對亞洲人群的多中心、隨機對照臨床試驗——LEAD研究[14]。該研究共納入443名接受OADs后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者，在用藥24周后，甘精胰島素100U/mL組和NPH胰島素組HbA1c水平分別下降0.99%和0.77%，兩者差值為0.22%(95%CI 0.02～0.42，P=0.0319)。同時，甘精胰島素100U/mL組的總體低血糖發(fā)生率(P＜0.004)、嚴重低血糖發(fā)生率(P＜0.03)和夜間低血糖發(fā)生率(P＜0.001)均顯著低于NPH胰島素組。治療效果數(shù)據(jù)見表1。本研究假設當兩組患者治療3年后，均將治療方案換成基礎胰島素聯(lián)合餐時胰島素[15]，用藥方案持續(xù)終身。

1.2.2 納入人群基線特征 研究人群的基線特征主要來源于LEAD研究；對于LEAD研究中未匯報的基線數(shù)據(jù)，來源于公開發(fā)表的文獻。人群基線特征總結(jié)見表2。

1.3 成本與效用值 本研究從中國醫(yī)療系統(tǒng)角度測算不同治療方案的成本，包括胰島素藥品成本、糖尿病疾病管理成本及并發(fā)癥的處理成本等。其中，胰島素藥品價格來源于中國平均中標價[22]；糖尿病疾病管理及其并發(fā)癥處理成本主要來源于已發(fā)表數(shù)據(jù)[23]。具體成本數(shù)據(jù)見表3。健康狀態(tài)效用數(shù)據(jù)和相關并發(fā)癥的效用數(shù)據(jù)也均來源于公開發(fā)表的研究，見表4。

1.4 敏感性分析 為了驗證研究結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感度分析參數(shù)調(diào)整如下：①貼現(xiàn)率為0%或5%；②模型評價年限分別為10年、20年和30年；③藥品價格和疾病管理成本上下浮動20%。在此基礎之上，本研究進行概率敏感性分析，采用蒙特卡羅模擬1000次，分析結(jié)果以增量成本效果散點圖展示。

表1 甘精胰島素100U/mL和NPH胰島素治療效果Tab 1 Therapeutic effect of insulin glargine 100U/mL and NPH

表2 模型人群基線特征Tab 2 Demographic baseline characteristics of model population

表3 中國 2 型糖尿病及并發(fā)癥治療成本Tab 3 Cost of Diabetic complication in Chinese patients with T2DM

2 結(jié)果

2.1 基礎結(jié)果 如表5所示，甘精胰島素100U/mL組和NPH胰島素組患者終身的醫(yī)療直接醫(yī)療總成本分別為469370元和469973元；兩組患者獲得的總QALYs分別為8.907和8.841。與NPH胰島素相比，甘精胰島素100U/mL可節(jié)省603元的直接醫(yī)療總成本，并增加0.065QALY，具有藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析結(jié)果見表6。當貼現(xiàn)率為5%、藥品價格下降20%、疾病管理成本增加20%、評價年限分別為10年、20年或30年時，甘精胰島素100U/mL均具有藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢；而當貼現(xiàn)率為0%、藥品價格增加20%、疾病管理成本下降20%時，甘精胰島素100U/mL相對比NPH胰島素的增量成本效果比(ICER)低于中國1倍人均GDP(2018年中國人均GDP為64644元)，具有成本效果優(yōu)勢。

表4 健康狀態(tài)和相關并發(fā)癥的效用值Tab 4 Utility value of health status and its related complication

2.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析(圖1)顯示，對比NPH胰島素，甘精胰島素100U/mL具有成本效果的概率為68%，甘精胰島素100U/mL具有藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢的概率為26.8%。以中國3倍人均GDP作為意愿支付閾值，成本效果可接受曲線見圖2。

3 討論與結(jié)論

本研究從醫(yī)療保健系統(tǒng)的角度，采用CORE糖尿病模型，對接受ODAs后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者使用甘精胰島素100U/mL或NPH胰島素的長期治療效果和直接醫(yī)療成本進行模擬，比較了兩種治療方案的成本效果。在臨床效果方面，相對于NPH胰島素，甘精胰島素100U/mL可以更好地控制患者血糖水平，減少低血糖事件發(fā)生率，同時還可以降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風險，從而患者可以獲得更多的預期壽命和QALY。在成本方面，盡管甘精胰島素100U/mL的藥品單價高于NPH胰島素，但由于甘精胰島素100U/mL可節(jié)約低血糖及長期并發(fā)癥的治療成本，使得使用甘精胰島素100U/mL患者的終身治療成本更低。因此，甘精胰島素100U/mL與NPH胰島素相比具有藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。敏感性分析結(jié)果驗證了結(jié)果的穩(wěn)健性。

表5 甘精胰島素100U/mL對比NPH治療2型糖尿病患者的成本效果分析基礎結(jié)果Tab 5 Cost-effectiveness analysis and basic result of insulin glargine 100U/mL and NPH in treating T2DM

Br?ndle等[30]評價了甘精胰島素100U/mL對比NPH胰島素在瑞士的長期成本效果，結(jié)果顯示，相比NPH胰島素，使用甘精胰島素100U/mL的2型糖尿病患者的QALY更高，ICER在意愿支付閾值以下，具有成本效果優(yōu)勢。另一項加拿大的藥物經(jīng)濟學經(jīng)濟評價[31]顯示，無論是針對1型還是2型糖尿病患者，甘精胰島素100U/mL相比NPH胰島素均具有長期成本效果優(yōu)勢。以上兩個研究結(jié)論均與本研究相似。

圖1 概率敏感性分析--增量成本效果散點圖Fig 1 Sensitivity analysis for probability and scatter plot for incremental cost effect

表6 單因素敏感性分析結(jié)果Tab 6 Result of univariate sensitivity analysi

圖2 成本效果可接受曲線Fig 2 Cost-effectiveness acceptability curve

本研究尚存在一定的局限性。首先，由于缺乏中國糖尿病患者大樣本量的長期跟蹤研究，本研究采用的CORE糖尿病模型中不同疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率來自于西方人群的流行病學研究，其與中國糖尿病患者的臨床和流行病學特征是否存在差異有待進一步探討。其次，由于甘精胰島素100U/mL相對于NPH胰島素能夠更加有效地進行血糖控制并減少并發(fā)癥的發(fā)生，預計能夠更加節(jié)省患者前往醫(yī)院就診的交通費用等非醫(yī)療成本和減少由于勞動力損失導致的間接成本。本研究僅從醫(yī)療系統(tǒng)角度進行評價，并未考慮直接非醫(yī)療成本和間接成本，可能會低估甘精胰島素100U/mL的藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。

總之，相比NPH胰島素，甘精胰島素100U/mL能夠提高接受ODAs后血糖仍然控制不佳的中國2型糖尿病患者的QALY，并減少直接醫(yī)療成本，具有一定的藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。