霍記平，趙志剛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070

血友病是一種由凝血因子基因突變引起的X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，主要分為血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)，分別約占所有血友病患者的80%～85%和15%～20%。目前我國(guó)血友病的患病率為2.73/10萬人口。血友病患者嚴(yán)重出血時(shí)如不及時(shí)治療可危及生命[1]。

凝血因子替代治療是目前血友病有效的治療措施，替代治療藥物主要包括重組人凝血因子Ⅷ(重組FⅧ)和血源性人凝血因子Ⅷ(血源FⅧ)[1]。使用不含任何血液成分的基因重組因子能大大降低已知和未知病原體感染風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)指南推薦重組FⅧ治療[2,3]。由于不同品牌的藥品質(zhì)量差異較大，加上血友病患者需要終生治療，這就給患者和醫(yī)生選擇藥品帶來很大壓力[4]。2018年發(fā)表在藥品評(píng)價(jià)的《凝血因子Ⅷ藥品綜合評(píng)價(jià)》對(duì)中國(guó)上市的4種血源FⅧ和3種重組FⅧ進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)。2018年新型重組FⅧ科躍奇?上市，為使不同重組FⅧ制劑綜合評(píng)價(jià)更加全面，本文擬依據(jù)中國(guó)藥品綜合評(píng)價(jià)指南從藥品安全性和體內(nèi)藥學(xué)特性兩方面對(duì)目前國(guó)內(nèi)市售的4種重組FⅧ制劑進(jìn)行比較，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 藥品基本信息

目前已有4種進(jìn)口重組FⅧ制劑在中國(guó)上市，基本信息見表1[5-8]。4種產(chǎn)品均可用于A型血友病出血的控制和預(yù)防。

2 藥品安全性評(píng)價(jià)

2.1 病毒感染風(fēng)險(xiǎn) 病毒感染作為血友病治療嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響治療效果和患者預(yù)后。重組FⅧ因不含任何血液成分，大大降低了已知和未知病原體的感染風(fēng)險(xiǎn)[9]，極大地提高了治療的安全性。

2018年國(guó)內(nèi)上市的新型重組FⅧ科躍奇?優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，安全再升級(jí)，生產(chǎn)過程中采用20nm病毒過濾技術(shù)，可以去除蛋白質(zhì)聚集體，降低抗藥抗體及不良免疫反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。目前已知最小病毒為20～30nm[13]，20nm病毒過濾技術(shù)能夠去除細(xì)小病毒，有效降低病毒感染風(fēng)險(xiǎn)[10]，安全性進(jìn)一步提高。

表1 國(guó)內(nèi)上市的4種重組FⅧ制劑的基本信息Tab 1 Basic information of four kinds of FⅧ listed in China

2.2 抑制物發(fā)生率 血友病患者由于先天性基因缺陷，在胚胎期無法形成免疫耐受，在接受外源性凝血因子治療后可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)凝血因子的中和抗體，形成血友病抑制物，是目前血友病治療中最常見也最嚴(yán)重的并發(fā)癥。重型血友病A抑制物發(fā)生率為20%～30%，而且中型或輕型血友病A患者中5%～10%也會(huì)產(chǎn)生抑制物。抑制物的形成導(dǎo)致血友病患者的出血癥狀難以控制，致命性出血風(fēng)險(xiǎn)增高，生存質(zhì)量下降，生存期縮短[14]。

抑制物的產(chǎn)生是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，F(xiàn)Ⅷ基因突變被認(rèn)為在抑制物形成中發(fā)揮決定性作用[15]。非遺傳性因素主要是指與治療方式有關(guān)的因素，Gouw等[16]對(duì)初治患兒的相關(guān)臨床資料分析，高強(qiáng)度暴露會(huì)使抑制物生成率增加，外科手術(shù)由于需要持續(xù)使用大劑量凝血因子，使抑制物產(chǎn)生的危險(xiǎn)增加3.2倍[17]。抑制物多在替代治療的最初50個(gè)暴露日內(nèi)產(chǎn)生[18]，而規(guī)律的預(yù)防治療可使患兒的抑制物發(fā)生率明顯下降[17,19]。此外，Kurnik等[20]也證實(shí)預(yù)防治療可減少抑制物的發(fā)生。

抑制物的發(fā)生是否與FⅧ制劑相關(guān)尚存在爭(zhēng)議。表2列出了4種重組FⅧ制劑在目前臨床研究中的抑制物發(fā)生情況[21-34]。值得注意的是，2018年上市的新型重組FⅧ科躍奇?在目前已完成的三期LEOPOLD臨床研究中，納入193例既往接受治療的患者(previously treated patients, PTP)，無成人患者和兒童患者發(fā)生抑制物[21-23]。此外，截至目前，在CHESS研究、TAURUS研究等真實(shí)世界應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)中，使用科躍奇?進(jìn)行預(yù)防治療的成人及兒童患者均未發(fā)生抑制物[35,36]。

3 體內(nèi)藥學(xué)特性

FⅧ的血漿谷濃度是重型血友病患兒預(yù)防治療的重要參考指標(biāo)之一[37]，維持FⅧ谷濃度＞1%，將血友病出血表型從重度轉(zhuǎn)為中度，被認(rèn)為是預(yù)防治療的目標(biāo)[38]。FⅧ＜1%定義為重度血友病，會(huì)發(fā)生關(guān)節(jié)或肌肉自發(fā)出血[39]，F(xiàn)Ⅷ谷濃度＜1%時(shí)間延長(zhǎng)與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[40,41]。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)25年的預(yù)防治療研究結(jié)果表明，維持FⅧ谷濃度＞1%，年齡3～17歲患者的83%關(guān)節(jié)評(píng)分為0，患者可以正常生活[42]。

半衰期是制定預(yù)防給藥劑量和頻率的重要PK參數(shù)，對(duì)FⅧ谷濃度水平及FⅧ谷濃度＜1%的時(shí)間有很大影響[43,44]。研究表明，半衰期與患者年齡、血型及治療藥品有一定關(guān)系[45,46]，且與出血頻率呈負(fù)相關(guān)[41]，個(gè)體患者應(yīng)盡可能選擇半衰期較長(zhǎng)的產(chǎn)品，以延長(zhǎng)維持FⅧ谷濃度＞1%的時(shí)間。目前尚無4種重組FⅧ制劑在同一人群中直接對(duì)比的半衰期數(shù)據(jù)，2017年Shah[46]發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)交叉、開放標(biāo)簽研究，也僅同時(shí)納入了中國(guó)上市的兩種重組FⅧ制劑，I期分析數(shù)據(jù)表明科躍奇?的平均半衰期為14.5h，百因止?為11.7h，科躍奇?對(duì)比百因止?半衰期延長(zhǎng)24%(P＜0.0001)，這是由于科躍奇?較百因止?具有更高水平的多聚糖分支和唾液酸化作用[47]，多聚糖可穩(wěn)固多肽鏈的結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)蛋白質(zhì)的半衰期，唾液酸覆蓋可干擾肝細(xì)胞中脫唾液酸糖蛋白受體(Asialoglycoprotein receptor，ASGPR)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，保護(hù)糖蛋白不被快速清除[48,49]。上述研究群體PK模型模擬研究結(jié)果顯示，每次輸注30IU/kg科躍奇?，每周一、三、五各輸注1次，可維持FⅧ谷濃度＞3%，而相同劑量頻次的百因止?輸注，每周一注射前FⅧ谷濃度會(huì)低于1%[46]。假設(shè)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療(每周一、三、五輸注，每次輸注25IU/kg)，1例體重為25kg的患者，若要始終維持FⅧ谷濃度＞1%，選用科躍奇?治療每周可較百因止?節(jié)省約250IU，全年可節(jié)省約13000IU，以重組Ⅷ因子250IU最高零售價(jià)4.488元/IU計(jì)算，可節(jié)省58344元。表3為各產(chǎn)品說明書及同一研究中記錄的半衰期數(shù)據(jù)。

表2 國(guó)內(nèi)上市的4種重組FⅧ制劑抑制物發(fā)生率的比較Tab 2 Comparison of the incidence of inhibitors of four kinds of FⅧ listed in China

表3 國(guó)內(nèi)上市的4種FⅧ制劑的半衰期 (h)Tab 3 Half-life (h)of the 4 kinds of FⅧ listed in China (h)

合理選擇藥物對(duì)血友病患者的預(yù)防、治療以及預(yù)后至關(guān)重要。抑制物和病毒感染是血友病患者輸注凝血因子最擔(dān)心的安全問題，4種重組FⅧ制劑均能夠大大降低病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，在抑制物產(chǎn)生方面，科躍奇?表現(xiàn)優(yōu)秀，但仍缺乏上市后研究數(shù)據(jù)，需要在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證。藥物半衰期對(duì)藥物能夠維持體內(nèi)FⅧ谷濃度＞1%的時(shí)間有一定影響，半衰期較長(zhǎng)的藥物被認(rèn)為治療效果較好。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度、個(gè)體差異以及經(jīng)濟(jì)條件綜合考慮，科學(xué)合理選擇藥品，使患者獲益達(dá)到最大，提高患者生活質(zhì)量。