殷雨梅，白 潔，李 芳,2，黃 鑫，樸文花,2△

1.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)檢驗診斷中心，寧夏銀川750002；2.西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科，寧夏銀川 750002

凝血因子Ⅻ缺乏癥是由自身凝血因子Ⅻ基因異常或其他基礎(chǔ)疾病繼發(fā)引起的凝血因子Ⅻ活性下降而導(dǎo)致的一種凝血因子缺乏癥?；颊叱o出血等臨床表現(xiàn)，但有血栓形成傾向，多在外科手術(shù)前篩查凝血功能時發(fā)現(xiàn)活化部分凝血活酶時間(APTT)延長[1-2]。2018年10月，寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院收治1例因凝血功能異常而最終診斷為凝血因子Ⅻ缺乏癥的產(chǎn)婦，現(xiàn)將病例報道如下。

1 病例資料

患者，女，回族，19歲，妊娠期高血壓病-早發(fā)型子癇前期重癥，第一胎孕34+2周先兆早產(chǎn)，于2018年10月28日晚就診于寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)產(chǎn)科，2018年10月29日凌晨行剖宮術(shù)產(chǎn)子，產(chǎn)中無異常出血。剖宮術(shù)前篩查發(fā)現(xiàn)：APTT升高，為68.1 s(正常參考范圍26.0～42.0 s)，凝血酶原時間(PT)10.7 s(正常參考范圍8.8～13.8 s)，凝血酶時間(TT)14.8 s(正常參考范圍10.0～18.0 s)，纖維蛋白原(FIB)3.94 g/L(正常參考范圍2.20～5.00 g/L)，纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)5.59 μg/mL(正常參考范圍0.00～2.01 μg/mL)，超敏D-二聚體(D-D)0.720 μg/mL(正常參考范圍0.000～0.243 μg/mL)，肝、腎功能正常，考慮可能與子癇前期重度有關(guān)。術(shù)后2018年10月29日復(fù)查凝血功能示APTT為50.8 s,為預(yù)防術(shù)后靜脈血栓，患者皮下注射低分子肝素。2018年10月31日復(fù)查凝血功能示APTT升高，為82.7 s,暫停低分子肝素，因患者無活動性出血，繼續(xù)觀察。2018年11月1日APTT繼續(xù)升高至103.2 s,因患者無出血，心、肺、肝、脾未見異常，仍考慮為術(shù)后引起的內(nèi)源性凝血消耗過多，請血液科會診考慮為內(nèi)源性凝血功能異常，建議完善相關(guān)檢查，自身抗體譜及抗核抗體基本正常，并輸注普通冰凍血漿及維生素K1。2018年11月2日輸完血漿后復(fù)查APTT降至正常(31.0 s)，2018年11月4日出院前復(fù)查凝血功能示APTT為36.6 s，建議定期復(fù)查凝血功能。

患者2018年12月初無明顯誘因出現(xiàn)頭痛、頭暈、嘔吐、暈厥、意識喪失，在當?shù)蒯t(yī)院復(fù)查凝血常規(guī)，APTT升高至112.9 s，隨后收住寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)血液科，查凝血全套，APTT明顯升高，為356.6 s，其他結(jié)果正常。APTT糾正實驗：患者血漿與健康者血漿1∶1混合，立即糾正，考慮凝血因子缺乏，給予輸注血漿、冷沉淀及維生素K1補充凝血因子。2018年12月12日復(fù)查凝血功能恢復(fù)正常，APTT為33.9 s，凝血因子Ⅷ為134.5%(正常參考范圍為50.0%～150.0%)，排除凝血因子Ⅷ缺乏，12月13日復(fù)查APTT為34.9 s，因患者凝血功能已糾正，病情平穩(wěn)，家屬要求出院，囑咐患者定期復(fù)查、隨診。由于寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)未開展凝血因子異常的其他相關(guān)檢測，為明確診斷建議患者去上級醫(yī)院進一步檢查以明確診斷。2019年1月17日患者在北京協(xié)和醫(yī)院做了APTT糾正實驗、凝血因子、凝血因子抑制物、病理性抗凝物及自身免疫相關(guān)檢查，最后考慮為凝血因子Ⅻ缺乏癥。

2 實驗室及其他檢查

2.1APTT糾正實驗 按照圖1進行糾正實驗：Rosner指數(shù)(RI)=(糾正-立即APTT-健康者混合血漿APTT)×100/患者血漿APTT，當RI≤11.0，表示糾正,提示凝血因子缺乏[血漿激肽釋放酶(PK)、高分子量激肽(HMWK)、凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ]。當RI>11.0,表示未糾正，提示存在凝血因子抑制物及抗心磷脂抗體等抗凝物(如Ⅷ抑制物、抗心磷脂抗體、抗β2-GPI抗體、狼瘡抗凝物等)，需進一步做步驟4～7糾正實驗。當(糾正-2 h APTT-患者、正常血漿分別孵育2 h后混合檢測APTT)>3.0 s，提示存在因子抑制物。

注：糾正-立即APTT為患者血漿和正?；旌涎獫{1∶1混合后立即檢測結(jié)果；患者血漿-2 h APTT、健康者混合血漿-2 h APTT分別為患者血漿、健康者混合血漿37 ℃孵育2 h后檢測結(jié)果；糾正-2 h APTT為患者血漿和健康者混合血漿1∶1混合37 ℃孵育2 h后檢測結(jié)果。

該患者2018年12月收住寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)血液科后APTT(糾正-立即)實驗RI=(33.7-28.5)×100/356.6=1.5，RI≤11.0，被糾正，提示凝血因子缺乏，由于該患者平日無自發(fā)出血或凝血異常，且凝血因子中FⅫ缺乏不容易引起出血，因此,寧夏人民醫(yī)院初步推測凝血因子Ⅻ缺乏的可能性大。

2.2其他檢查 血常規(guī)、肝、腎功能、抗核抗體、自身抗體譜、風(fēng)濕、免疫球蛋白等結(jié)果基本正常，體格檢查結(jié)果基本正常。

2.3北京協(xié)和醫(yī)院檢查 患者血漿APTT為119.3 s，健康者混合血漿的APTT為25.5 s，糾正-立即APTT為27.3 s，RI=(27.3-25.5)×100/119.3=1.5，RI≤11.0，被糾正，提示凝血因子缺乏。內(nèi)源性凝血因子檢查結(jié)果為凝血因子Ⅻ活性(FⅫ:C)減低44.6%(正常參考范圍為50.0%～150.0%)；其他的凝血因子Ⅷ:C、Ⅷ:Ⅰ、Ⅸ:C、Ⅺ:C、血管性血友病因子(VWF：Ag)均正常，狼瘡抗凝物(LA)、抗心磷脂抗體IgA(ACL-IgA)、抗β2糖蛋白1-IgA(β2-GP1-IgA)、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、自身抗體譜均陰性。

2.4個人及家族史 患者自訴平日身體健康，無自發(fā)出血或凝血異常，無流產(chǎn)史，無各種慢性病、傳染病、自身免疫病、腫瘤及血液病史。

3 討 論

凝血因子Ⅻ缺乏癥的診斷目前主要依賴實驗室檢查[3]。當APTT延長，PT正常，凝血因子Ⅻ:C<正常的50.0%即可診斷。該患者APTT延長，PT正常，凝血因子Ⅻ:C減低，結(jié)果為44.6%，同時患者糾正-立即APTT實驗可糾正，提示凝血因子缺乏(可排除APTT不能糾正時的凝血因子抑制物、抗心磷脂抗體等抗凝物引起的凝血功能異常)，患者在寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)檢測凝血因子Ⅻ:C正常，而且輸注普通血漿(不含凝血因子Ⅷ)APTT可糾正，進一步排除凝血因子Ⅷ缺乏，一般當凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、vWF、Ⅴ、Ⅹ缺乏時不僅表現(xiàn)為APIT延長，同時伴嚴重出血，且因患者平日及妊娠期間均無出血及血栓癥狀，所以寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)考慮凝血因子Ⅻ缺乏的可能性大[PK和HMWK缺乏極罕見]，北京協(xié)和醫(yī)院檢查出凝血因子Ⅻ活性減低，其他凝血因子(Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ)和VWF：Ag均正常，病理性抗凝物(LA、抗ACL-IgA、β2-GP1-IgA)均陰性，抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、自身抗體譜均陰性，與之前寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)的檢查及推測一致。由于經(jīng)濟原因患者未做基因檢測，家屬也未做凝血功能及基因相關(guān)檢測，只能通過寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)及北京協(xié)和醫(yī)院的相關(guān)檢查，再結(jié)合患者的病歷資料，排除妊娠(產(chǎn)后APTT依然出現(xiàn)延長)及其他基礎(chǔ)疾病繼發(fā)的可能，考慮遺傳性凝血因子Ⅻ缺乏癥可能性大。

凝血因子Ⅻ是由596個氨基酸組成的單鏈糖蛋白，全長2 044 bp，相對分子質(zhì)量為80×103，基因定位于5號染色體長臂5q33_qter，長約12 kb，由14個外顯子和13個內(nèi)含子組成[4]。它是肝臟合成的一種絲氨酸蛋白酶，是凝血接觸途徑的重要組成因子，在HMWK和血漿PK共同參與下激活內(nèi)源性凝血途徑，即接觸途徑，參與生理性止血、纖溶[5]。凝血因子Ⅻa能激活兩種絲氨酸蛋白酶——凝血因子Ⅺ和血漿前激肽釋放酶，前者通過激活內(nèi)源性凝血途徑促凝，進而導(dǎo)致動靜脈血栓的形成；后者刺激激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)釋放緩激肽來促進炎性反應(yīng)，其中血栓形成和炎性反應(yīng)之間的相互作用又會導(dǎo)致缺血性腦卒中[6]。此外，凝血因子Ⅻ在調(diào)節(jié)血管通透性及活化補體途徑方面也起到重要作用[7]。也有研究認為，凝血因子Ⅻ基因c46T的多態(tài)性可能與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)[8]。

凝血因子Ⅻ缺乏癥分為遺傳性及獲得性兩種類型。遺傳性凝血因子Ⅻ缺乏癥是由位于染色體5q33-qter的凝血因子Ⅻ基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，部分家系為顯性遺傳。遺傳性凝血因子Ⅻ缺乏癥是一種罕見的凝血因子缺陷癥，臨床上無明顯的出血表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為APTT延長，多為術(shù)前、有創(chuàng)操作前或查體偶然發(fā)現(xiàn)。對于凝血因子Ⅻ缺乏無出血傾向的解釋，研究表明，外源性凝血途徑是體內(nèi)凝血激活的主要途徑，而由接觸系統(tǒng)啟動的內(nèi)源性凝血在體內(nèi)凝血過程中不發(fā)揮主要作用，同時，外源性凝血途徑激活形成的Ⅶa-TF復(fù)合物也能激活內(nèi)源性途徑凝血因子Ⅸ(選擇通路)，從而導(dǎo)致凝血激活，單純凝血因子Ⅻ缺乏對凝血過程無明顯影響，所以，此類患者一般無出血傾向[9]。雖然凝血因子Ⅻ缺乏常不引起出血表現(xiàn)，但由于第一個被發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅻ缺乏的患者死于肺栓塞[10]，因此，多年來人們認為凝血因子Ⅻ缺乏與血栓生成有關(guān)。有學(xué)者通過動物實驗提出，凝血因子Ⅻ在止血過程中并不必需，但可促成病理性血栓，通過針對凝血因子Ⅻ來改善與其相關(guān)的凝血疾病在體內(nèi)的發(fā)病情況，認為凝血因子Ⅻ缺乏是預(yù)防血栓的保護性因素，甚至提出在血栓栓塞疾病中可考慮將凝血因子Ⅻ作為抗栓治療的靶點[11]。

獲得性凝血因子Ⅻ缺乏癥是由基礎(chǔ)疾病繼發(fā)導(dǎo)致的，如妊娠、藥物、自身免疫性疾病、嚴重肝臟及腎臟疾病、血液病或者腫瘤等[5]，其APTT延長而無法糾正，是由于原發(fā)病導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)了凝血因子抑制物、狼瘡等病理性抗凝物。

對于懷疑凝血因子Ⅻ缺乏的患者(即APTT延長，而無出血傾向的患者)，要完善患者的凝血功能、凝血因子及其抑制物、病理性抗凝物及基因相關(guān)檢測，以及有無基礎(chǔ)疾?。煌瑫r，患者家屬的相關(guān)檢測，尤其是基因檢測，對于鑒別遺傳性還是獲得性凝血因子Ⅻ缺乏癥也至關(guān)重要。對于凝血因子Ⅻ缺乏的患者，還需定期復(fù)查凝血功能，以減低風(fēng)險。