張 冉，吳世洋，葛海濤，胡俊峰，鞏 萍*

（1.徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，江蘇徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)信息學(xué)院，江蘇徐州 221004）

0 引言

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多見于老年人，平均發(fā)病年齡約為60歲。靜止性震顫、肌強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)減少是該病的主要臨床特征[1]。PD在病理上最主要的改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，導(dǎo)致紋狀體多巴胺的含量明顯減少[2]。目前臨床上一般根據(jù)英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PD患者進(jìn)行診斷。PD患者早期的癥狀難以察覺，易被忽略，被確診時(shí)病情大多已經(jīng)是中晚期，這導(dǎo)致絕大多數(shù)PD患者錯(cuò)失了早期治療的時(shí)機(jī)。因此，PD的早期智能診斷是目前急需解決的問題[3-5]。

擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）近幾年發(fā)展迅速，為PD的早期診斷研究提供了新方法[6]。DTI是在擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，能直觀顯示白質(zhì)纖維束的改變，是目前唯一可在活體內(nèi)無創(chuàng)地研究腦白質(zhì)纖維的方法[7]。目前，針對(duì)PD患者的研究多集中在腦微觀結(jié)構(gòu)改變的層面上。如楊濤等[8]通過對(duì)比PD組與對(duì)照組雙側(cè)丘腦、尾狀核頭、黑質(zhì)、殼核及蒼白球的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC），發(fā)現(xiàn)早期 PD組較對(duì)照組減低。Zhang等[9]通過研究腦白質(zhì)感興趣區(qū)的FA值，認(rèn)為腦白質(zhì)的特定區(qū)域的FA值可以作為預(yù)測(cè)PD患者冷漠嚴(yán)重程度的一個(gè)標(biāo)志。Gattellaro等[10]通過在實(shí)驗(yàn)對(duì)象DTI腦圖像主要纖維束和黑質(zhì)核團(tuán)上繪制感興趣區(qū)，發(fā)現(xiàn)額葉和頂葉白質(zhì)的廣泛的微結(jié)構(gòu)損傷在PD早期已經(jīng)發(fā)生。以上研究表明，PD患者早期已有腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)改變。本文通過對(duì)正常對(duì)照組和PD組的DTI進(jìn)行預(yù)處理，以PANDA軟件自帶的John-Hopkins（約翰霍普金斯）白質(zhì)分區(qū)圖譜（即WMlabel圖譜）和纖維追蹤圖譜（即WMtract圖譜）為模板[11]，分別提取各腦區(qū)的FA值并以此作為特征值進(jìn)行特征提取與降維，然后利用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）分類器對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行模型訓(xùn)練與測(cè)試，以實(shí)現(xiàn)PD的分類。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本文選取2014—2016年經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)科醫(yī)生診斷的36例PD患者為實(shí)驗(yàn)組（PD組），其中男21例、女15例，年齡50～80歲，平均年齡（63.7±6.24）歲。所有入組患者符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)原發(fā)性帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，左旋多巴制劑治療有效或曾經(jīng)有效。同時(shí)納入同期采集的36例健康志愿者作為正常對(duì)照組（正常組），其中男18例、女 18 例，年齡 50～80 歲，平均年齡（63.3±6.36）歲。2組的年齡（P=0.78＞0.05）和性別（P=0.38＞0.05）均無組間差異。2組被試者在年齡、性別、學(xué)歷上相匹配，并且均為右利手，無MRI禁忌、無明顯頭部外傷、無腦實(shí)質(zhì)病變、無藥物濫用、無酗酒等情況，其個(gè)人與家屬均已簽署知情同意書。本研究取得了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 MRI掃描

利用美國(guó)GE公司產(chǎn)3.0TDiscoveryMR750w MRI掃描儀對(duì)受試者進(jìn)行MRI掃描，采用單次激發(fā)平面回波成像（single-shot echo-planar-imaging，SS-EPI）序列，主要參數(shù)：擴(kuò)散梯度因子b1 000 s/mm2，重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）5 900 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）900ms，層厚2mm，層數(shù)72層，平面分辨力2 mm，加速因子為2。沿64個(gè)方向施加擴(kuò)散梯度脈沖，掃描平面為橫斷面。

1.3 DTI數(shù)據(jù)預(yù)處理

在MATLAB2016a平臺(tái)上，利用北京師范大學(xué)國(guó)家認(rèn)知與心理研究所研制開發(fā)的PANDA軟件對(duì)采集的72個(gè)樣本進(jìn)行圖像預(yù)處理。首先將DTI的DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成NIFTI格式，為減少DTI在擬合過程中的運(yùn)算量及提高后續(xù)配準(zhǔn)的準(zhǔn)確性，去掉頭皮等非腦組織結(jié)構(gòu)（如圖1、2所示）（正常組和PD組的DTI圖像并未存在明顯差異），為減少干擾因素的影響，進(jìn)行渦流校正和頭動(dòng)校正；然后將圖像以1 mm×1 mm×1 mm分辨力重新采樣，再將圖像空間標(biāo)準(zhǔn)化，得到配準(zhǔn)后的圖像[12]。

注：圖像均已去掉頭皮等非腦組織結(jié)構(gòu)

圖1 健康成年人的DTI圖像

1.4 特征值提取

對(duì)配準(zhǔn)后的圖像，按腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)分別參考WM-label圖譜和WMtract圖譜對(duì)大腦進(jìn)行分區(qū)，其中WMlabel圖譜將大腦分成了50個(gè)腦區(qū)，WMtract圖譜將大腦分成了20個(gè)腦區(qū)。分別計(jì)算各腦區(qū)的FA平均值，以此作為原始特征子集。然后分別采用Relief算法和主成分分析（principal component analysis，PCA）法對(duì)原始特征子集進(jìn)行特征選擇與降維處理。Relief算法根據(jù)各個(gè)特征和類別的相關(guān)性賦予特征不同的權(quán)重，權(quán)重小于某個(gè)閾值的特征子集將被移除。特征子集的權(quán)重越大，表示該特征的分類能力越強(qiáng)，反之，表示該特征分類能力越弱[13]。PCA把數(shù)據(jù)從原來的坐標(biāo)系轉(zhuǎn)換到新的坐標(biāo)系，以方差最大的方向作為坐標(biāo)軸方向。轉(zhuǎn)換后可發(fā)現(xiàn)前面的幾個(gè)主成分包含了原數(shù)據(jù)的絕大部分信息。貢獻(xiàn)率指某個(gè)主成分的方差占全部方差的比重，貢獻(xiàn)率越大，說明該主成分所包含的原始變量的信息越強(qiáng)。累積貢獻(xiàn)率指多個(gè)主成分疊加在一起所包含的信息占原始信息的百分比。一般選取累積貢獻(xiàn)率達(dá)到85%以上的前K個(gè)主成分。本文使用MATLAB工具箱princomp函數(shù)實(shí)現(xiàn)PCA。

1.5 分類器設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)

對(duì)特征選擇與降維后的特征子集，利用SVM進(jìn)行分類研究。本文使用臺(tái)灣大學(xué)林智仁（Chin-Jen Lin）博士團(tuán)隊(duì)開發(fā)設(shè)計(jì)的通用SVM軟件包[14]，核函數(shù)采用最常用的徑向基函數(shù)（radial basis function，RBF）。影響SVM系統(tǒng)性能的關(guān)鍵因素是RBF核函數(shù)中的懲罰因子c和參數(shù)g，選用網(wǎng)格搜索進(jìn)行分類器參數(shù)的尋優(yōu)。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)初設(shè)c和g的搜尋范圍為2-8～28。重復(fù)進(jìn)行網(wǎng)格搜索，得到最優(yōu)參數(shù)best_c和best_g。由于研究中樣本數(shù)量較少，所以選擇留一法（leaveone-out）進(jìn)行交叉驗(yàn)證。留一法每次只留下一個(gè)樣本做測(cè)試集，其他樣本做訓(xùn)練集，這使得留一法中被實(shí)際評(píng)估的模型與期望評(píng)估的全部數(shù)據(jù)集訓(xùn)練出來的模型很相似，所以其評(píng)估結(jié)果比較準(zhǔn)確[15]。本實(shí)驗(yàn)共72例樣本，每次保留一個(gè)樣本用于測(cè)試，其余71例用于分類器的訓(xùn)練。

為了評(píng)價(jià)算法的好壞，采用分類精度、ROC曲線及AUC值來評(píng)價(jià)[16]。分類精度是用被分類的樣本數(shù)除以總樣本數(shù)計(jì)算得到的。一般來說，精度越高，分類性能越好。ROC曲線越靠近左上角，其AUC值越大，分類性能就越好。

2 結(jié)果

2.1 特征提取結(jié)果

2.1.1 基于Relief算法的特征提取結(jié)果

將各腦區(qū)FA值經(jīng)Relief排序后，基于WMlabel分區(qū)的前30個(gè)腦區(qū)權(quán)重為正，基于WMtract分區(qū)的前10個(gè)腦區(qū)權(quán)重為正。把每個(gè)腦區(qū)的FA值看作一個(gè)特征子集，如圖3、4所示。選用權(quán)重為正的特征子集進(jìn)行分類訓(xùn)練與測(cè)試。

圖3 基于WMlabel分區(qū)特征權(quán)重直方圖

2.1.2 基于PCA降維的特征提取結(jié)果

先分別將2種圖譜的各腦區(qū)FA值進(jìn)行主成分分析，取累積貢獻(xiàn)率大于85%的前K個(gè)主成分進(jìn)行分類訓(xùn)練和測(cè)試。如圖5、6所示，在累積貢獻(xiàn)率大于85%時(shí)，WMlabel分區(qū)取前5個(gè)主成分，WMtract分區(qū)取前5個(gè)主成分。

2.2 分類結(jié)果

2.2.1 基于Relief算法的分類結(jié)果

圖4 基于WMtrace分區(qū)特征權(quán)重直方圖

圖5 基于WMlabel分區(qū)PCA降維后帕累托圖

圖6 基于WMtract分區(qū)PCA降維后帕累托圖

對(duì)權(quán)重為正的腦區(qū)進(jìn)行模型訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)基于WMlabel分區(qū)的累積前4個(gè)腦區(qū)和基于WMtract分區(qū)的累積前5個(gè)腦區(qū)的分類精度最高，如圖7、8所示。選用這些腦區(qū)的FA值作為最優(yōu)子集，其分類精度及AUC值見表1。

2.2.2 基于PCA降維的分類結(jié)果

對(duì)累積貢獻(xiàn)率大于85%的主成分進(jìn)行模型訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)基于WMlabel分區(qū)的FA值在累積貢獻(xiàn)率為99%時(shí)分類精度最高，基于WMtract分區(qū)的FA值在累積貢獻(xiàn)率為90%時(shí)分類精度最高，如圖9、10所示。選擇累積貢獻(xiàn)率最高的前K個(gè)腦區(qū)的FA值作為最優(yōu)主成分，放入訓(xùn)練得到的模型中，其分類精度及AUC值見表2。

圖7 基于WMlabel分區(qū)的前30個(gè)腦區(qū)對(duì)應(yīng)的分類精度

圖8 基于WMtract分區(qū)的前10個(gè)腦區(qū)對(duì)應(yīng)的分類精度

表1 基于Relief算法的最高分類精度和AUC值

圖9 基于WMlabel分區(qū)累積貢獻(xiàn)率與分類精度關(guān)系圖

圖10 基于WMtract分區(qū)累積貢獻(xiàn)率與分類精度關(guān)系圖

表2 基于PCA的最高分類精度和AUC值

由表1～2可見，基于WMlabel分區(qū)，Relief算法的分類精度及AUC值最大，分別為81.94%和0.846 5。正常組共36例，其中有31例被正確分類，5例被錯(cuò)誤分類到PD組；PD組共36例，其中有28例被正確分類，8例被錯(cuò)誤分類到正常組?；赪Mtract分區(qū)，PCA的分類精度及AUC值最高，分別為73.61%和0.750 8。正常組共36例，其中有27例被正確分類，9例被錯(cuò)誤分類到PD組；PD組共36例，其中有26例被正確分類，10例被錯(cuò)誤分類到正常組。2種最佳分類方法下的ROC曲線如圖11所示。

圖11 分類精度最高的ROC曲線

3 討論

PD是臨床常見的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，主要是由黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性缺失所致，初期癥狀不明顯，患者確診時(shí)往往已處于中晚期。因此，PD的早期診斷是目前臨床中面臨的一大難題。目前，PD的診斷主要依靠病史、臨床表現(xiàn)和體格檢查。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）、DTI等作為新的MRI成像技術(shù)，可以無創(chuàng)性獲取腦結(jié)構(gòu)和功能連接信息，為PD的早期診斷提供了新的影像學(xué)標(biāo)記。基于DTI的功能性腦網(wǎng)絡(luò)可以更直觀地顯示各腦區(qū)之間的纖維連接。DTI使無創(chuàng)性、非侵入性研究白質(zhì)纖維束成為可能，可以測(cè)量單個(gè)體素內(nèi)的FA值，從而間接反映白質(zhì)纖維束的完整性，并根據(jù)FA的方向追蹤白質(zhì)纖維束的方向。研究表明，與正常對(duì)照組相比，PD組雙側(cè)額頂部、放射冠、胼胝體和扣帶回的腦白質(zhì)FA明顯減低，因此FA作為一種有效的影像學(xué)特征為PD的早期診斷提供了可能。在PD的早期診斷中，大部分研究是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析進(jìn)行的。近年來，隨著人工智能的發(fā)展，不少學(xué)者提出將模式識(shí)別方法應(yīng)用于PD的早期診斷。SVM作為一種模式識(shí)別分類器在解決非線性、小樣本問題上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。如龍丹[17]通過提取分析fMRI的區(qū)域一致性、低頻振幅和腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)，利用SVM進(jìn)行了PD的計(jì)算機(jī)輔助診斷，取得了不錯(cuò)的分類性能。熊嘉臻等[18]利用SVM對(duì)提取到的腦脊液、灰質(zhì)、白質(zhì)、低頻振幅、區(qū)域一致性等特征進(jìn)行了PD的分類研究，結(jié)果表明，基于MRI影像學(xué)分析方法可以對(duì)早期PD的出現(xiàn)進(jìn)行準(zhǔn)確率較高的預(yù)測(cè)。

本文選用2種圖譜作為模板，分別提取DTI圖像的FA值，通過預(yù)處理將MRI圖像信息轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)可讀取的特征向量，使用Relief算法和PCA方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行特征選擇與降維，然后利用SVM分類器對(duì)PD組和正常組的特征進(jìn)行分類識(shí)別。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，基于WMlabel分區(qū)的Relief算法獲得了較高的分類精度，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)正常組和PD組的有效分類。最早提出的Relief算法主要針對(duì)二分類問題，本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)具有明顯的二分類特性，所以采用Relief算法優(yōu)化訓(xùn)練集，能夠提高模型精度；并且SVM在解決非線性、高維模式識(shí)別和小樣本問題上具有明顯優(yōu)勢(shì)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本文所用方法取得了很好的分類效果。在后續(xù)研究中，可以考慮增加對(duì)PD多個(gè)亞型的分類，擴(kuò)大研究對(duì)象范圍，進(jìn)一步提高模型精度與泛化能力，為臨床診斷提供更有效的參考依據(jù)。