趙 爽，馬志慶*，趙文華，趙曉辰

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)理工學(xué)院，濟(jì)南 250355；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第960醫(yī)院，濟(jì)南 250031）

0 引言

癌癥是世界范圍內(nèi)致死率最高的疾病之一，其中乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，且其發(fā)病率呈逐年上升和年輕化的趨勢(shì)[1]。早期乳腺癌可望永久性治愈，因此乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)并治療能有效提高患者的存活率。目前，臨床診斷中基于人工的病理圖像分類費(fèi)力、耗時(shí)，且診斷結(jié)果易受到主觀人為因素的影響，借助計(jì)算機(jī)輔助診斷對(duì)病理圖像自動(dòng)進(jìn)行良、惡性分類，可為醫(yī)生提供更加客觀、準(zhǔn)確的診斷結(jié)果。相比X-ray、鉬靶、MRI等圖像，病理圖像是醫(yī)生最后確診乳腺癌的重要標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)病理圖像進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷是醫(yī)生制訂最佳治療方案的重要依據(jù)。

Spanhol等[2]建立并公開了乳腺腫瘤病理圖像數(shù)據(jù)集BreaKHis，然后利用BreaKHis提取了局部二值模式（local binary patterns，LBP）[3]、灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）[4]等不同特征并利用隨機(jī)森林（randomforest，RF）[5]、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）[6]等不同的分類器進(jìn)行分類，準(zhǔn)確度達(dá)到80%～85%。王爽[7]主要對(duì)宮頸病理圖像提取了形態(tài)特征，利用BP（back propagation）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[8]進(jìn)行分類，在測(cè)試集上準(zhǔn)確率最高達(dá)86.2%。陳海蛟[9]從肝癌病理圖像中提取了紋理特征，利用極限學(xué)習(xí)機(jī)（extreme learning machine，ELM）[10]進(jìn)行正常、高中低分化分類，在測(cè)試集上準(zhǔn)確率平均達(dá)到85.80%。

上述研究中提取了病理圖像的紋理、形狀等特征，但良惡性腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)差異性大，尤其是細(xì)胞核，所以病理圖像中染色分布也有差異，而顏色特征對(duì)于乳腺腫瘤的良惡性分類非常重要。因此本研究提取乳腺腫瘤病理圖像的顏色自相關(guān)圖，利用k最近鄰（k-nearest neighbor，k-NN）分類器構(gòu)建乳腺腫瘤良惡性分類模型，對(duì)乳腺腫瘤良惡性進(jìn)行分類。

1 方法

1.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

本研究采用公開數(shù)據(jù)集BreaKHis。BreaKHis由采用不同顯微鏡放大倍率（40×、100×、200×和 400×）采集的82個(gè)患者的7 909幅乳腺腫瘤組織病理圖像組成，包含2480幅良性腫瘤圖像和5429幅惡性腫瘤圖像（700×460像素，RGB三通道，每個(gè)通道8位深度，PNG格式）[2]。該數(shù)據(jù)集是Spanhol等與巴西的P&D實(shí)驗(yàn)室合作建立的。

從乳房組織活檢切片中提取樣本，用蘇木精和伊紅染色。整個(gè)制備過程包括取材、固定、修整、脫水、透明、浸蠟、包埋、切片、染色等步驟。切片厚度為3 μm，染色后用蓋玻片封片。病理學(xué)家通過在顯微鏡下對(duì)組織切片的視覺分析來識(shí)別每個(gè)載玻片上的腫瘤區(qū)域，每個(gè)病例的最終診斷均由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家提供，并通過免疫組織化學(xué)分析等輔助檢查進(jìn)行確認(rèn)。最后使用數(shù)碼彩色相機(jī)從乳房組織切片獲得數(shù)字化圖像。去除不需要的區(qū)域，最終被剪切并保存為700×460像素，且圖像是無顏色、標(biāo)準(zhǔn)化的原始圖像。

本研究選取數(shù)據(jù)集BreaKHis中40×的1 995幅（良性625幅、惡性1 370幅）腫瘤病理圖像為研究對(duì)象。乳腺惡性腫瘤病理切片圖如圖1所示。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

圖1 乳腺惡性腫瘤病理切片圖

1.2.1 特征提取

特征提取是進(jìn)行乳腺腫瘤良惡性診斷的關(guān)鍵一步，通過從病理圖像中提取特征來量化腫瘤等重大疾病，可以有效解決腫瘤良惡性難以定量評(píng)估的問題。由于良惡性腫瘤細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)不同，對(duì)蘇木精和伊紅的吸收程度也不同，染色后的良惡性腫瘤病理圖像顏色也會(huì)有所差異，所以顏色特征對(duì)區(qū)分乳腺腫瘤良惡性尤為重要。因此本文提取圖像顏色自相關(guān)圖64維特征對(duì)乳腺腫瘤進(jìn)行量化。

顏色自相關(guān)圖是借助顏色相關(guān)圖得到的，顏色相關(guān)圖不但反映了某一種顏色的像素?cái)?shù)量占整個(gè)圖像的比例，還體現(xiàn)了不同顏色對(duì)之間的空間相關(guān)性[11]。其定義[12]如下：

假設(shè)I表示n×n的一幅圖像，將圖像I中的顏色量化為m種顏色（C1，C2…，Cm），任意像素點(diǎn)P=（x，y）∈I（x、y為空間坐標(biāo)）。

圖像 I的任意 2 個(gè)像素點(diǎn)P1=（x1，y1）和P2=（x2，y2）之間的距離d可由下式表示：

顏色相關(guān)圖的公式表示為

其中，ICi表示顏色為Ci的所有像素，ICj表示顏色為Cj的所有像素；Pr表示求概率運(yùn)算，即顏色為Ci的像素與顏色為Cj的像素之間的距離為k的概率。

由于顏色相關(guān)圖非常復(fù)雜和龐大，若Ci=Cj=Cw（w∈m），則變成了顏色自相關(guān)圖，僅表示具有相同顏色的像素間的空間關(guān)系，空間復(fù)雜度降低很多。其公式表示為

彩色圖像有R、G、B 3個(gè)通道，每個(gè)通道取值通常為0～255，因此一個(gè)像素點(diǎn)的顏色取值有2～24種，在求取顏色相關(guān)圖時(shí)相當(dāng)復(fù)雜。為計(jì)算方便，本實(shí)驗(yàn)將圖像量化為 64 種顏色，采用d=1、3、5、7、9 這5個(gè)距離作為算法中的像素空間距離，提取每一像素空間距離下的64維顏色自相關(guān)特征，最后根據(jù)分類結(jié)果求出最優(yōu)距離。

1.2.2 良惡性診斷模型構(gòu)建

k-NN是一種最基本的、基于實(shí)例的學(xué)習(xí)方法，即學(xué)習(xí)過程只是簡(jiǎn)單地存儲(chǔ)已知的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，遇到新的查詢實(shí)例時(shí)，從訓(xùn)練集中取出相似的實(shí)例，因此它是一種懶惰的學(xué)習(xí)方法[13]。特別是1-NN通常用于特征的分類。本研究的基本思路為：對(duì)于測(cè)試集和訓(xùn)練集，求取每個(gè)測(cè)試樣本與訓(xùn)練樣本之間的距離（本研究選擇歐氏距離），然后選擇距離最近的近鄰，根據(jù)這個(gè)近鄰所屬類別對(duì)測(cè)試樣本進(jìn)行歸類。

本研究將40×的1 995幅乳腺病理圖像隨機(jī)分為訓(xùn)練集（1 395幅）和測(cè)試集（600幅）。采用minmax標(biāo)準(zhǔn)化（min-max normalization）對(duì)訓(xùn)練集和測(cè)試集的特征數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，然后利用1-NN建立分類模型，并在測(cè)試集進(jìn)行驗(yàn)證。分類模型構(gòu)建流程圖如圖2所示。

2 結(jié)果

圖2 分類模型構(gòu)建流程圖

本研究基于乳腺腫瘤病理圖像，提取了圖像的顏色自相關(guān)圖特征，對(duì)特征數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理后，利用1-NN構(gòu)建了乳腺腫瘤良惡性分類模型。分類模型的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)有很多，目前應(yīng)用最廣泛的有靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度，本研究計(jì)算了模型測(cè)試的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度，并測(cè)試了顏色自相關(guān)圖中不同的像素空間距離d分別對(duì)模型預(yù)測(cè)的性能影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果是通過100次重復(fù)實(shí)驗(yàn)后取均值得到的。分類結(jié)果見表1，結(jié)果以均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。

表1 分類結(jié)果%

在相同數(shù)據(jù)集上分別使用歸一化后的數(shù)據(jù)和原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，比較兩者差異，發(fā)現(xiàn)歸一化后數(shù)據(jù)求解速度明顯比未歸一化數(shù)據(jù)快很多。

由表1可知，對(duì)比不同的像素空間距離，發(fā)現(xiàn)像素空間距離為1時(shí)分類精度最高，準(zhǔn)確度平均達(dá)到87.01%，靈敏度平均達(dá)到88.52%，特異度平均達(dá)到85.49%，表明此模型具有一定的可行性。而標(biāo)準(zhǔn)差較小，準(zhǔn)確度大多為85.42%～88.60%，表明此模型具有良好的魯棒性。

為了進(jìn)一步評(píng)估本文提出的方法，在相同的數(shù)據(jù)集下，與Spanhol等[2]提取不同紋理特征并利用不同的分類器分類的結(jié)果進(jìn)行了比較，本文提出的方法準(zhǔn)確度（85.42%～88.60%）明顯高于Spanhol等所提出的方法（準(zhǔn)確度達(dá)到80%～85%），為乳腺腫瘤提供了一種更簡(jiǎn)便、更準(zhǔn)確的診斷方法。

本研究主要針對(duì)乳腺腫瘤良惡性的診斷，也可應(yīng)用于其他部位腫瘤病理圖像的病理分型和良惡性診斷。本研究的局限性在于，僅僅根據(jù)82例患者的乳腺腫瘤案例進(jìn)行訓(xùn)練測(cè)試，并不能代表全部的病例，希望以后可加大樣本量，做出更準(zhǔn)確、全面的診斷結(jié)果。

3 結(jié)論

當(dāng)前乳腺腫瘤良惡性的人工分類費(fèi)力、耗時(shí)，且診斷結(jié)果易受到主觀人為因素的影響。因此一些學(xué)者陸續(xù)在計(jì)算機(jī)輔助診斷的基礎(chǔ)上對(duì)乳腺腫瘤進(jìn)行自動(dòng)分類，雖達(dá)到良好的分類結(jié)果，但算法較復(fù)雜。本研究對(duì)乳腺病理圖像提取了顏色自相關(guān)圖64維特征，利用1-NN建立分類模型并進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顏色自相關(guān)圖中像素空間距離為1時(shí)分類精度最高，準(zhǔn)確度平均達(dá)到87.01%，靈敏度平均達(dá)到88.52%，特異度平均達(dá)到85.49%，表明此模型具有良好的魯棒性和可行性，為乳腺腫瘤提供了一種簡(jiǎn)便、低成本和可重復(fù)的診斷方法。但是實(shí)驗(yàn)只能診斷腫瘤是良性還是惡性，希望以后的工作能夠更詳細(xì)地對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展階段做出判斷。