王宏俊 馬大文 劉峰 譚焰

1江蘇省人民醫(yī)院浦口分院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,南京211800;2南京市第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科210006

COPD 是一種慢性炎癥性疾病,其在全世界發(fā)病率、病死率和醫(yī)療保健費(fèi)用相當(dāng)可觀且不斷增加[1-2]。COPD 以氣流受限逐漸發(fā)展為特征,且可逆性較差?；颊叩姆螌?shí)質(zhì)、肺血管和氣道廣泛存在慢性炎癥的特征性病理改變[3],慢性炎性反應(yīng)是COPD 的主要機(jī)制,多種類型的炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與了COPD 的進(jìn)展。在COPD 患者中,諸如白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)以及外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等已被證明有助于提供預(yù)后信息,并能預(yù)測(cè)急性加重期對(duì)治療的反應(yīng)。這些炎癥指標(biāo)可以快速反映COPD 患者疾病的最新狀態(tài),從而對(duì)COPD 的診斷、分期、分組、預(yù)后等提供幫助。

血細(xì)胞分析價(jià)格低廉,檢測(cè)速度快。其中白細(xì)胞(white blood cell,WBC)是目前臨床診斷細(xì)菌感染的最常用指標(biāo),中性粒細(xì)胞(neutrophil,NEU)與淋巴細(xì)胞(lymphocyte,LYM)均在COPD 的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。血細(xì)胞分析檢查簡(jiǎn)單便捷,但相關(guān)計(jì)數(shù)存在個(gè)體差異,特異性差,作為COPD 的急性加重預(yù)測(cè)指標(biāo)有一定局限性。

2013年,Güany等[4]研究顯示,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)可以作為一種新的COPD 炎癥標(biāo)志物。另一些研究[5-8]顯示,NLR 與COPD 患者氣流受限、疾病嚴(yán)重程度、惡化、住院和全因死亡有關(guān)。血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet and lymphocyte ratio,PLR)作為一種炎性指標(biāo),在腫瘤預(yù)后預(yù)測(cè)、感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中應(yīng)用的越來越多[9-10],但在COPD患者中研究較少,且與其他炎性指標(biāo)的聯(lián)合診治價(jià)值尚無確切依據(jù)。CRP是機(jī)體受各種炎癥因素刺激后,肝臟合成和分泌的一種急性時(shí)相蛋白,其水平迅速升高可準(zhǔn)確反映非特異性炎癥,是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。研究表明,CRP是反映COPD病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要生物標(biāo)志物[11]。

由于NLR、PLR 可通過血細(xì)胞分析檢查簡(jiǎn)單計(jì)算得到,而血細(xì)胞分析檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、快速、檢驗(yàn)成本低,廣大基層醫(yī)院均能開展,有較大的實(shí)用價(jià)值。本研究通過外周血細(xì)胞分析,探討NLR、PLR 與 COPD穩(wěn)定期(severe chronic obstructive pulmonary disease,SCOPD)肺功能嚴(yán)重程度的相關(guān)性,及其與COPD 急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者呼吸衰竭、臨床療效的關(guān)系,并與CRP進(jìn)行比較,綜合評(píng)價(jià)NLR、PLR在COPD 診治及病情評(píng)估中的價(jià)值,為臨床COPD 患者的管理提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 采用回顧性研究方法,收集江蘇省人民醫(yī)院浦口分院2016年10月至2018年4月期間入住呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的AECOPD患者157例作為AECOPD 組。并收集其在門診復(fù)診近3個(gè)月來無急性加重的資料作為SCOPD 組。抽取146例性別、年齡相匹配的本院同期健康體檢人員作為對(duì)照組。本研究遵循的程序已通過江蘇省人民醫(yī)院浦口分院倫理委員會(huì)審核,并取得患者知情同意。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)(1)COPD 診斷符合全球慢性阻塞性肺疾病倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GOLD)(2017版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)肺功能分級(jí)按GOLD(2017版)標(biāo)準(zhǔn)。GOLDⅠ級(jí)(輕度)：第1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)/FVC＜0.70,并且FEV1%pred≥80%；GOLDⅡ級(jí)(中度)：FEV1/FVC＜0.70,并且50%≤FEV1%pred＜80%；GOLDⅢ級(jí)(重度)：FEV1/FVC＜0.70,并且30%≤FEV1%pred＜50%；GOLDⅣ級(jí)(極重度)：FEV1/FVC＜0.70,并且FEV1%pred＜30%。(3)AECOPD：符合2017版 《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國(guó)專家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn),指COPD 患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀,且病情比平時(shí)加重,或痰量增多,或者有發(fā)熱、胸悶氣喘及咳黃痰,或者是需要改變平時(shí)的用藥方案,病情較穩(wěn)定期加重或者需住院進(jìn)行治療。(4)SCOPD：標(biāo)準(zhǔn)為COPD 患者3個(gè)月內(nèi)咳嗽、咳痰、氣促等癥狀相對(duì)穩(wěn)定或癥狀輕微,不需要額外添加治療藥物或者改變吸入藥物劑量。(5)健康對(duì)照組：選取同期在我院行健康體檢者,通過詳細(xì)詢問既往一般病史,并通過仔細(xì)的查體、肺部影像學(xué)檢查以及必要時(shí)的肺功能測(cè)定等均未發(fā)現(xiàn)異常,且無急性或慢性心肺疾病,無近期感染病史。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有胃腸道炎癥性疾?。蝗辫F性貧血、營(yíng)養(yǎng)不良性貧血、遺傳性血液系統(tǒng)疾?。粣盒阅[瘤；糖尿病；肝炎、嚴(yán)重肝??；慢性腎功能不全、血漿置換、血液透析；支氣管擴(kuò)張；肺間質(zhì)性疾??；資料不全、治療不規(guī)范的患者。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 血細(xì)胞分析 抽取靜脈血,采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(XE2100、日本希森美康),檢測(cè)各組的WBC、NEU、LYM、血小板計(jì)數(shù)(platelet,PLT),計(jì)算NLR、PLR。AECOPD 患者以入院初次的血細(xì)胞分析結(jié)果作為觀察指標(biāo)。

1.2.2 肺功能檢查 采用Master Screen肺功能儀(德國(guó)耶格公司)進(jìn)行肺功能檢測(cè)。檢查應(yīng)用支氣管舒張劑后FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC值,測(cè)定需重復(fù)2次,取其高值,2次檢查差值需＜5%。COPD 患者肺功能檢查均在使用常規(guī)吸入藥物治療之前進(jìn)行。

1.2.3 血漿CRP 測(cè)定 抽取靜脈血3 ml,采用ELECSYS 2010化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)CRP表達(dá)情況。

1.2.4 動(dòng)脈血?dú)夥治?抽取動(dòng)脈血1 ml,采用血?dú)夥治鰞x(RAPIDPoint'500、西門子)檢測(cè)患者PaO2、PaCO2和SaO2等指標(biāo)。

1.3 研究方法

1.3.1 探討血細(xì)胞分析在預(yù)測(cè)COPD 的急性加重風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值 患者分為3 組：AECOPD 組(n=157),SCOPD 組(n=157),健康對(duì)照組(n=146)。比較3組血細(xì)胞分析、CRP之間的差異,評(píng)估NLR、PLR 在預(yù)測(cè)COPD 的急性加重風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值。

1.3.2 探討血細(xì)胞分析與COPD 患者肺功能嚴(yán)重程度的關(guān)系 選取157例SCOPD 組患者,根據(jù)肺功能按GOLD(2017 版)分為四級(jí)：Ⅰ級(jí)(8例)、Ⅱ級(jí)(48 例)、Ⅲ級(jí)(65 例)、Ⅳ級(jí)(36例)。比較不同級(jí)別的血細(xì)胞分析、CRP之間的差異。進(jìn)一步評(píng)估COPD 患者NLR、PLR 與肺功能嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用表示,不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料表示為M(QR)。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù),2組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多組間的比較采用方差分析,方差齊兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn),若方差不齊則采用Tomhane檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù),兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析評(píng)估相關(guān)血液指標(biāo)對(duì)COPD 的急性加重的診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 2016年10月至2018年4月期間入住呼吸內(nèi)科納入觀察研究的AECOPD 患者共157例,其中男144例,女13例,年齡(71.83±9.33)歲,年齡范圍為50～86歲。健康對(duì)照組146例,其中男134例,女12例,年齡(72.84±5.53)歲,年齡范圍為48～88 歲。2 組研究對(duì)象的性別(χ2=0.000,P＞0.05)、年齡(t=1.126,P＞0.05)、吸煙史(χ2=2.832,P＞0.05)、吸煙指數(shù)(Z=1.154,P＞0.05)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 3組的血液炎癥指標(biāo)比較 比較了3組的血細(xì)胞指標(biāo)和CRP。結(jié)果顯示,與健康對(duì)照組比較,除 WBC 外,AECOPD 組和 SCOPD 組的 NEU、PLT、NLR、PLR 和CRP 均顯著增高,而LYM降低；與SCOPD 組比較,AECOPD 組的 WBC、NEU、NLR、PLR 和 CRP 顯著增高,LYM 降低,而PLT 與SCOPD 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 研究對(duì)象一般資料比較

表2 3組血液炎癥指標(biāo)比較[M(QR)]

2.3 CRP、NLR、PLR 指標(biāo)ROC 曲線分析 利用SPSS 軟件制作 ROC 曲線分析CRP、NLR、PLR 對(duì)AECOPD 的診斷效果。根據(jù)約登指數(shù)最大時(shí)各指標(biāo)數(shù)值作為界限值,其中CRP的ROC曲線下與坐標(biāo)軸圍成的面積(area under curve,AUC)為0.845,選擇8.32作為界限值,敏感度為83.2%,特異度為78.5%；NLR 的 AUC 為0.819,選擇3.83作為界限值,敏感度為68.3%,特異性為80.5%；PLR 的 AUC 為0.678,選擇143.95作為界限值,敏感度為60.5%,特異度為71.0%。見表3、圖1。

圖1 CRP、NLR、PLR 的ROC曲線分析圖

表3 CRP、NLR、PLR 指標(biāo)ROC曲線分析表

2.4 血細(xì)胞分析與COPD 患者肺功能嚴(yán)重程度的關(guān)系

2.4.1 研究對(duì)象的一般資料比較 157例SCOPD患者按肺功能GOLD(2017 版)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)：Ⅰ級(jí)(8例)、Ⅱ級(jí)(48例)、Ⅲ級(jí)(65例)、Ⅳ級(jí)(36例)。4組的性別構(gòu)成(χ2=7.22,P＞0.05)、年齡(F=0.302,P＞0.05)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 研究對(duì)象一般資料比較

2.4.2 Ⅰ～Ⅳ級(jí)SCOPD 患者血細(xì)胞分析及CRP比較 Ⅰ～Ⅳ級(jí)SCOPD 患者的血細(xì)胞分析、CRP指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。

3 討論

COPD 是一種常見的慢性肺部炎癥性疾病,以逐漸加重的不可逆性氣流受限為特征。氣道及肺實(shí)質(zhì)持續(xù)存在的慢性炎癥不但影響患者的肺功能,而且影響肺外臟器導(dǎo)致各種合并癥。包括COPD 合并心血管疾病,骨骼肌功能障礙,糖尿病和骨質(zhì)疏松癥等,但目前機(jī)制仍不明確[12-13]。在臨床實(shí)踐中,基于慢性氣流受限的存在,常通過肺功能測(cè)定來診斷及評(píng)估COPD的病情嚴(yán)重度、臨床療效等。但是在基層醫(yī)院,肺功能尚未普及,部分病情嚴(yán)重的患者也無法進(jìn)行肺功能檢查,臨床需要簡(jiǎn)單而可靠的生物標(biāo)志物來對(duì)COPD 患者的病情嚴(yán)重度、急性加重風(fēng)險(xiǎn)、臨床療效和預(yù)后進(jìn)行評(píng)估[14]。

表5 GOLDⅠ～Ⅳ級(jí)COPD 患者血液炎癥指標(biāo)比較[M(QR)]

CRP是機(jī)體受各種炎癥因素刺激后,肝臟合成和分泌的一種急性時(shí)相蛋白,其水平迅速升高可準(zhǔn)確反映非特異性炎癥,是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。一般在感染發(fā)生后6～8 h開始升高,24～48 h達(dá)高峰,在感染控制后,隨炎癥消退,3～7 d可迅速降至正常,且血清CRP 水平可反映感染的嚴(yán)重程度。研究顯示,CRP 是反映COPD 病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要生物標(biāo)志物[11]。

本研究結(jié)果顯示,AECOPD 組患者CRP 為25.30(65.40)mg/L,明顯高于穩(wěn)定組患者的5.00(17.3)mg/L,AUC 為0.845,95%CI為0.806～0.843,選擇8.32作為界限值,敏感度和特異度分別為83.2%、78.5%。說明CRP對(duì)AECOPD 的預(yù)測(cè)和診斷具有較高的臨床價(jià)值。本研究中,SCOPD 組的CRP 水平與健康對(duì)照組比較,仍有明顯增高(5.00和3.24,P＜0.05),并未恢復(fù)至正常水平。文獻(xiàn)報(bào)道也顯示[15],COPD患者的CRP水平較正常明顯升高。表明在SCOPD時(shí),患者仍存在非特異性炎癥,機(jī)體仍處于應(yīng)激狀態(tài)中。

NEU、LYM、PLT 均在COPD 的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。本研究中,與SCOPD 組比較,AECOPD 組的 NEU顯著 增 高,LYM 明 顯降低,PLT 雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但在數(shù)值上明顯升高。其原因主要為：(1)COPD 肺局部的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致NEU 在氣道內(nèi)大量聚集活化,而活化的NEU 通過釋放彈性蛋白酶,產(chǎn)生大量氧自由基和細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì),加重氣道及肺實(shí)質(zhì)炎癥并導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng),外周血NEU 顯著增加。新近的一項(xiàng)研究[16]表明,小氣道黏膜免疫屏障的破壞,使細(xì)菌刺激NEU 產(chǎn)生慢性炎癥,進(jìn)而促進(jìn)COPD進(jìn)展,推動(dòng)氣道壁纖維化和肺氣腫發(fā)生。(2)AECOPD時(shí)的感染應(yīng)激促進(jìn)了促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素的分泌,炎癥因子如IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等大量釋放,誘導(dǎo)LYM 凋亡和功能下降,使LYM 減少。(3)AECOPD 時(shí),炎癥細(xì)胞過度激活,產(chǎn)生大量的炎癥因子,如腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-8等,誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激,導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮損傷,從而導(dǎo)致PLT 激活和黏附聚集[17]。

NLR 是兩種不同卻又相互補(bǔ)充的免疫途徑相關(guān)細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值,NEU 主要是非特異性炎癥反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞,LYM 相關(guān)炎癥反應(yīng)則代表了免疫調(diào)控系統(tǒng)途徑,NLR 把兩個(gè)不同作用的炎癥系統(tǒng)統(tǒng)一,因此較其兩個(gè)單一的指標(biāo)(NEU 及LYM)具有更好的預(yù)測(cè)作用。NLR 作為一個(gè)廉價(jià)、易獲得的、新興的炎癥標(biāo)志物在心血管疾病、腎臟疾病、炎癥性腸病、惡性腫瘤等慢性炎癥性疾病的預(yù)后評(píng)估中已展現(xiàn)其價(jià)值[18]。

Taylan 等[19]研究回顧性分析了100例AECOPD 患者在入院2 h 和3 個(gè)月后的血細(xì)胞、CRP、ESR,并與80例健康人進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果顯示,患者急性加重期的NLR、WBC、CRP和ESR明顯高于穩(wěn)定期和對(duì)照組。其中NLR 預(yù)測(cè)COPD的急性加重的敏感度為80.8%,特異度為77.7%(AUC=0.894,P=0.001)。因此,NLR 可以作為COPD 患者急性加重的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究中,AECOPD 組患者 NLR 為5.41(6.22),明顯高于 SCOPD 組的3.01(2.43),AUC 為0.819,如選擇3.83作為界值,其敏感度、特異度分別為68.3%和80.5%,雖稍遜于CRP,但NLR 測(cè)定相對(duì)簡(jiǎn)便、廉價(jià),易于普及,可作為臨床預(yù)測(cè)COPD的急性加重較為理想的指標(biāo)。

PLR 在腎癌、卵巢癌等腫瘤預(yù)測(cè)和分析中有較高的利用價(jià)值[20-21],在COPD 患者中研究較少。本研究中 AECOPD 組 PLR 為153.38(122.12),高于SCOPD 組的135.77(81.58),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),AUC為0.678,敏感度和特異度分別為60.5%和71.0%。雖然AECOPD 組和SCOPD 組PLR 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但敏感度和特異度均偏低,在COPD 的急性加重預(yù)測(cè)方面的診斷價(jià)值不及CRP和NLR。

本研究觀察了血細(xì)胞分析和CRP與COPD 患者肺功能的關(guān)系。結(jié)果顯示,NLR、PLR 和CRP在肺功能GOLD Ⅰ～Ⅳ分級(jí)中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Lee等[7]研究表明,NLR 水平與氣流受限指標(biāo)如FEV1%pred呈負(fù)相關(guān)。研究結(jié)果不一致的原因可能與本研究入組患者分布不均衡、Ⅰ級(jí)的COPD患者過少有關(guān)。血細(xì)胞分析對(duì)COPD 患者病情嚴(yán)重度的評(píng)估價(jià)值還有待進(jìn)一步大樣本的深入研究。

本研究還觀察到,即使在穩(wěn)定期的COPD 患者,NLR、PLR 及CRP水平亦高于健康人。提示COPD 患者在穩(wěn)定期仍有持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)存在,這種慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)在COPD 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,亦是急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一。關(guān)注血細(xì)胞分析結(jié)果,尤其是NLR、PLR 水平的變化,有助于對(duì)COPD 患者的管理。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突