倪子惠，曹可馨，劉 曉,3,4，陳志鵬,3,4，李偉東,3,4，吳 麗,2,3,4△

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南京 210023；2.江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210023； 3.江蘇省中藥功效物質(zhì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210023；4.江蘇省中藥炮制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210023)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一類常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)?；熓鞘中g(shù)后、腫瘤晚期患者的主要治療策略，雖然療效顯著，但因不良反應(yīng)大、易產(chǎn)生耐藥等原因限制了其應(yīng)用。中醫(yī)藥完全不同于化療、放療、手術(shù)等西醫(yī)的抗腫瘤思路，在減輕患者臨床癥狀、減少化療不良反應(yīng)、提高患者免疫力等方面顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，是腫瘤綜合治療的重要組成部分[1]，已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

1 大黃蟲丸抗腫瘤中醫(yī)藥理論研究

張仲景在其編著的《金匱要略》中，不僅對(duì)腫瘤晚期惡病質(zhì)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了精準(zhǔn)描述，并推薦使用大黃蟲丸：“五勞極虛羸瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷，憂傷，房室傷，饑傷，勞傷，經(jīng)絡(luò)營衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血，肌膚甲錯(cuò)，兩目黯黑，緩中補(bǔ)虛，大黃蟲丸主之。”本方以大黃、蟲為君藥，水蛭、虻蟲、蠐螬、桃仁和干漆為臣藥，佐以黃芩、白芍、苦杏仁和地黃，再加使藥甘草制成。臨床以脅下癖塊，觸之鞕痛，推之不移，舌黯無華，脈弦細(xì)為證治要點(diǎn)，可用于多種腫瘤的綜合治療，即抑制腫瘤的迅速增長(zhǎng)，改善患者的生存質(zhì)量，增加腫瘤患者存活時(shí)間；與西藥聯(lián)合治療，還能降低化療藥物劑量，增強(qiáng)化療效果，減輕藥物不良反應(yīng)，延緩腫瘤耐藥，可謂歷經(jīng)千年的抗癌名方。

1.1 “緩中補(bǔ)虛、攻補(bǔ)兼施”是大黃蟲丸發(fā)揮抗腫瘤作用的重要機(jī)制

張璐在《張氏醫(yī)通》中強(qiáng)調(diào)：“舉世皆以參、芪、歸、地等以補(bǔ)虛，仲景獨(dú)以大黃蟲丸補(bǔ)虛，茍非神圣，不能行是法也……仲景乘其元?dú)馕措x，先用大黃、蟲、水蛭、虻蟲、蠐螬等蠕動(dòng)吸血之物，佐以干漆、生地、桃仁、杏仁行去其血，略兼甘草、芍藥以緩中補(bǔ)虛，黃芩開通瘀熱，酒服以行藥勢(shì)，待干血行盡，然后純行緩中補(bǔ)虛之功。”在《絳雪園古方選注》中，王晉三強(qiáng)調(diào)：“仲景治以大黃蟲丸……緩中補(bǔ)虛者，緩舒也，綽也，指方中寬舒潤(rùn)血之品而言也。”尤在涇在其編著的《金匱心典》中進(jìn)一步闡釋：“潤(rùn)以濡其干，蟲以動(dòng)其瘀，通以去其閉，而仍以地黃、芍藥、甘草和養(yǎng)其虛，攻血而不主專于血”，認(rèn)為本方具有“攻補(bǔ)兼施，扶正不留瘀、祛瘀不傷正”的治病特色。

1.2 多種藥對(duì)配伍的“活性化瘀”功效是大黃蟲丸發(fā)揮抗癌作用的重要特色

表1顯示，本方多種藥物具有活血化瘀作用，具體分析本方的配伍，除了廣為熟知的君臣佐使配伍理論，還蘊(yùn)含了多種經(jīng)典藥對(duì)的配伍原理[2]。它們?cè)诠π隙嘁韵囗?蟲水蛭、水蛭虻蟲、熟地黃白芍)、相使(大黃蟲、大黃桃仁)為用，協(xié)同增強(qiáng)瀉熱破血、逐瘀通絡(luò)之功；芍藥、熟地黃與桃仁、干漆、虻蟲、水蛭、蠐螬、蟲補(bǔ)瀉同用，若病變證機(jī)挾有陰血虧虛，芍藥、地黃即滋補(bǔ)陰血；若無挾陰血虧虛，則屬相惡配伍，芍藥、地黃即制約破血逐瘀藥傷血。此外，甘草與大黃屬于相惡配伍，甘草益氣緩急，制約大黃瀉下破血傷正[3]。諸多藥對(duì)，發(fā)揮既相對(duì)獨(dú)立又密切聯(lián)系的功效，協(xié)同參與整方藥效的發(fā)揮。

表1 大黃蟲丸中蘊(yùn)含的藥對(duì)配伍

表1 大黃蟲丸中蘊(yùn)含的藥對(duì)配伍

藥對(duì)配伍配伍機(jī)制大黃、蟲大黃苦寒攻下,蕩滌腸胃實(shí)熱積滯,又能入血分,破血行瘀。蟲咸寒,善入血分,具破血逐瘀、消癥散結(jié)之功。二藥合用,相使相助,并入血分,破血逐瘀,通經(jīng)止痛,消癥散結(jié)之力增強(qiáng),且藥力峻猛而迅速,有一過不留之勢(shì)。 蟲、水蛭蟲長(zhǎng)于逐瘀破積,通絡(luò)續(xù)筋骨。水蛭長(zhǎng)于破血通經(jīng),二藥配伍,相須為用,增強(qiáng)其破血逐瘀之功。大黃、桃仁桃仁破血行瘀,潤(rùn)燥滑腸。其得大黃能破積滑腸通便,大黃得桃仁則能破積血、逐瘀血,二藥配伍相使為用,共奏活血破積、泄熱解毒、攻下積滯之功。大黃、甘草大黃苦寒泄熱,力猛善行,蕩滌腸胃。甘草甘平,健脾和中,清火解毒。二藥配伍,甘草制大黃苦寒攻下之性,降逆止嘔而不傷胃氣,同時(shí)助大黃瀉火解毒。熟地黃、白芍熟地黃善補(bǔ)肝腎,填精血。白芍入肝養(yǎng)血補(bǔ)血,二藥配伍,相須為用,滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血補(bǔ)血功效顯著。 白芍、甘草甘草緩急止痛,偏補(bǔ)陽氣。白芍柔肝止痛,偏補(bǔ)陰血。二藥互補(bǔ)為用,陰陽交融,氣血雙益。白芍、黃芩黃芩苦能燥濕,寒能清熱,尤以清肺火為多用,且具解少陽清大腸之功。白芍酸寒?dāng)筷?苦寒泄熱,且能緩腸急、止痛。兩藥合用,一泄大腸之熱,一斂陰和營之虛,可清熱止痢,堅(jiān)陰止痛。水蛭、虻蟲 虻蟲苦寒降泄,遍行經(jīng)絡(luò),通利血脈,破血消癥;水蛭作用緩和持久,遲緩則生血不傷,善入則堅(jiān)積易破,且又可活用。二藥配伍,相須為用,性慢者消積于久緩,力速者逐瘀于傾刻,能祛除真氣運(yùn)行難到之處的瘀血。 杏仁、桃仁 杏仁行氣散結(jié),止咳平喘。桃仁破血行瘀,合用以潤(rùn)燥結(jié),破血降氣。

2 大黃蟲丸抗腫瘤臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)展

2.1 肝癌

趙寧寧[4]等用大黃蟲丸治療原發(fā)性肝癌15例，顯著降低血中甲胎蛋白和堿性磷酸酶水平,縮小腫瘤體積。謝美清[5]等使用大黃蟲丸治療40例經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞致肝纖維化的肝癌患者，顯著降低透明質(zhì)酸、層黏蛋白、肝膽酸水平，提示大黃蟲丸對(duì)肝癌患者介入治療后所致的肝纖維化有一定改善作用。

2.2 肺癌

齊元富[6]等使用大黃蟲丸配合化療方案治療30例肺癌患者，以瘤灶、癥狀、卡氏評(píng)分、體質(zhì)量、免疫功能、血液流變學(xué)指標(biāo)，內(nèi)皮4項(xiàng)的變化情況為觀察指標(biāo)。結(jié)果表明，大黃蟲丸具有一定的抗肺癌作用，其機(jī)制與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能、改善腫瘤高黏滯狀態(tài)、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮因子等作用有關(guān)。

曹慧慧[7]通過對(duì)Lewis荷瘤小鼠用大黃蟲丸混懸液灌胃給藥，發(fā)現(xiàn)大黃蟲丸能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)，其機(jī)制與增加胸腺指數(shù)、提高血清 IL-2水平，降低免疫抑制性Foxp3+Treg細(xì)胞水平有關(guān)。

2.3 胃癌

姜罡遠(yuǎn)[8]連續(xù)給予MKN45荷瘤小鼠大黃蟲丸后發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能改善局部細(xì)胞缺氧，抑制腫瘤新生血管形成，方中的蟲類藥材釋放大量的纖維蛋白溶酶原水解片段，能顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。

2.4 胰腺癌

徐軍[9]將18例胰腺癌患者在化療的基礎(chǔ)上輔以大黃蟲丸進(jìn)行治療，患者的臨床癥狀、機(jī)體免疫功能、血液高凝狀況均得到改善,毒副反應(yīng)也有所減輕。其機(jī)制可能與抑制血小板聚集及抗血栓形成,溶解已形成的血栓，改善血液流變性,降低血濃度,擴(kuò)張血管,改善微循環(huán),促進(jìn)瘀血吸收,恢復(fù)器官功能有關(guān)。

2.5 白血病

劉麗娟[10]等對(duì)10例白血病患者在服用羥基脲的基礎(chǔ)上加服大黃蟲丸，觀察臨床癥狀和檢測(cè)外周血白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞、骨髓中淋巴細(xì)胞、血小板、血紅蛋白等指標(biāo)。結(jié)果提示，其作用機(jī)制可能為抑制血小板聚集、抗血栓形成和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。

秦寶寧[11]等考察大黃蟲丸含藥血清對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病系K562細(xì)胞的影響，結(jié)果提示大黃蟲丸能通過抑制PI3K/AKT 信號(hào)通路的激活，將K562細(xì)胞阻滯于G0 /G1期來抑制其增殖，并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

表2顯示，總結(jié)目前臨床及實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，臨床以中西聯(lián)合治療的綜合治療方案為主，劑量較大、療程長(zhǎng)、效果顯著；實(shí)驗(yàn)研究選擇荷瘤鼠及腫瘤細(xì)胞系，治療周期相對(duì)較短，以單用大黃蟲丸多見，劑量偏??；大黃蟲丸的抗癌作用與抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制血管生成、調(diào)節(jié)免疫等作用相關(guān)。

表2 大黃蟲丸抗腫瘤臨床及基礎(chǔ)研究情況

表2 大黃蟲丸抗腫瘤臨床及基礎(chǔ)研究情況

疾病類型臨床研究基礎(chǔ)研究病例數(shù)聯(lián)合用藥療程(周)劑量病例數(shù)聯(lián)合用藥療程劑量肝癌127GEMOX/ CAFI 6～80.75 g/kg/d9卡莫氟/鱉甲煎丸/蟾蜍制劑 5～35 d45 g/kg/d胰腺癌36GP6～80.75 g/kg/d胃癌147SP200.25 g/kg/d404 d37 g/kg/d肺癌60TP 60.5 g/kg/d8725 d1.17 g/kg/d宮頸癌80TP 120.1 g/kg/d572 d270 mg/ml白血病18羥基脲80.1 g/kg/d

3 大黃蟲抗腫瘤機(jī)制研究策略

3.1 緩中補(bǔ)虛在抗腫瘤中的作用

中醫(yī)認(rèn)為，“正虛”是包括腫瘤在內(nèi)眾多疾病發(fā)生發(fā)展的根本原因，因此“攻補(bǔ)兼施”是中醫(yī)治療腫瘤的重要法則，在攻逐病邪同時(shí)輔以扶正治法，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抵抗疾病的策略是一致的。從免疫調(diào)節(jié)角度揭示大黃蟲丸發(fā)揮“扶正治本”“補(bǔ)虛消痞”的抗癌功效重要方面，雖然目前尚未見系統(tǒng)的研究報(bào)道，但方中地黃[12]、大黃[13]、白芍[14]、桃仁[15]、甘草[16]、蟲[17]、虻蟲[18]等能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，特別是地黃、白芍激活T細(xì)胞的功效顯著，值得進(jìn)一步探索。

3.2 活血化瘀功效在抗腫瘤中的作用

3.2.1 抑制腫瘤血管的形成 腫瘤新血管的生成是腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的必要條件，活血化瘀中藥通過干擾血管生成因子的釋放及作用，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，誘生腫瘤壞死因子TNF，并提高其活性、增加內(nèi)源性抑制血管生成類固醇的活性等[11，19-20]。

3.2.2 改善血液高黏滯狀態(tài)、抗凝、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲黏附 當(dāng)血液黏度增加、凝血系統(tǒng)異常、微循環(huán)功能障礙時(shí)，癌細(xì)胞極易黏附、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，形成微血栓，還有利于癌細(xì)胞躲避機(jī)體免疫識(shí)別系統(tǒng)?；钛鲋兴幠艽龠M(jìn)纖維蛋白溶解，降低纖維蛋白含量，以改善血液的高凝狀態(tài)；通過降低毛細(xì)血管通透性，解除微血管痙攣，抑制血小板聚集作用顯著減少腫瘤細(xì)胞的滯留黏附侵襲[19]；此外，活血化瘀中藥能減少腫瘤細(xì)胞相關(guān)黏附分子的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞對(duì)基底膜和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附而抑制其轉(zhuǎn)移[21]。

此外，活血化瘀中藥的抗腫瘤作用與其抑制端粒酶的活性[21]、調(diào)控腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、凋亡[22]有關(guān)。

3.3 寒涼藥物對(duì)能量代謝影響在抗腫瘤治療中的作用

能量代謝重編程，包括有氧糖酵解、線粒體能量代謝異常等有利于腫瘤生長(zhǎng)的能量代謝變化，是腫瘤細(xì)胞代謝的重要特征，具有明顯的異質(zhì)性和可變性。如肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞在給予化療藥物氯乙基亞硝基脲治療后，線粒體能量代謝被迅速激活，并呈現(xiàn)出顯著的抗凋亡作用[23]。同樣，剝奪肝癌HepG2 細(xì)胞培養(yǎng)液中的葡萄糖能激活線粒體呼吸鏈，ATP合酶β亞基表達(dá)水平增加[24]。墨西哥國立大學(xué)研發(fā)的抗癌新藥Casiopeina，能夠同時(shí)抑制肝癌細(xì)胞氧化磷酸化及糖酵解過程，其抗癌效果明顯優(yōu)于糖酵解抑制藥3-溴噻吩[25]。上述成果為寒涼藥物治療腫瘤機(jī)制研究提供了有益的借鑒思路。

眾所周知，藥性理論是對(duì)中藥作用于人體后產(chǎn)生多種治療作用和效果的高度概括，是指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥的重要依據(jù)?；谒幮岳碚撗芯恐兴帉?duì)細(xì)胞能量代謝的影響，一直是該研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃973計(jì)劃課題等重大項(xiàng)目的資助下，寒性藥物對(duì)細(xì)胞能量代謝的影響及機(jī)制得到了廣泛的研究[26]。已有多項(xiàng)研究表明，多種臨床常用抗腫瘤寒性中藥如大黃、黃芩、苦參、梔子、黃柏、黃連等均能抑制細(xì)胞能量代謝[27-29]。

4 結(jié)語