方玲，夏泉，汪燕燕，朱猛，宋帥，孫旭群

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230032

萬古霉素作為第一個問世的三環(huán)糖肽類抗生素，廣泛用于革蘭陽性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。美國感染病學(xué)會(IDSA)發(fā)布的指南[1]中指出嚴重金黃色葡萄球菌感染治療的成敗與萬古霉素血藥谷濃度的高低密切相關(guān)。谷濃度<10 μg/mL時，治療失敗率增加，且易增加誘導(dǎo)耐藥風(fēng)險[2]；而谷濃度>20 μg/mL時腎損害發(fā)生率顯著增加[3]，為確保用藥的安全有效，谷濃度應(yīng)控制在10～20 μg/mL范圍內(nèi)。然萬古霉素在臨床實際應(yīng)用過程中，血藥谷濃度個體差異大，國內(nèi)外指南均推薦應(yīng)用中需監(jiān)測濃度。為全面了解萬古霉素血藥濃度監(jiān)測和應(yīng)用情況，現(xiàn)回顧性調(diào)查萬古霉素血藥濃度監(jiān)測病人信息和相關(guān)資料，統(tǒng)計、分析和評價其應(yīng)用情況與存在的問題，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源通過藥劑科治療藥物監(jiān)測工作站和醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年7月至2017年6月進行萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測的病人資料。統(tǒng)計分析其血藥谷濃度、感染部位、病原學(xué)檢查、合并用抗菌藥物、腎功能等數(shù)據(jù)資料。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 血樣采集和血藥濃度監(jiān)測方法本研究納入的病人監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度，血藥濃度監(jiān)測時間參考《萬古霉素個體化給藥臨床藥師指引》，根據(jù)萬古霉素給藥間隔，不同時間點采取血樣：q48h給藥頻次，給藥第2劑前30 min采血樣；q24h給藥頻次，給藥第3劑前30 min采血樣；q12h或q8h給藥頻次，給藥第4劑前30 min采血樣。采用西門子Viva-E血藥濃度分析儀和西門子萬古霉素檢測試劑盒，以酶放大免疫測定法(EMIT)檢測。質(zhì)控品由伯樂生物試劑公司提供，檢測時維持穩(wěn)定的儀器運行環(huán)境并保證質(zhì)控合格。

1.3 評價和分組標準根據(jù)指南共識[4-5]，萬古霉素谷濃度<10 μg/mL時易增加誘導(dǎo)耐藥風(fēng)險，導(dǎo)致治療失敗，而谷濃度>20 μg/mL時腎損害發(fā)生率顯著增加，為確保用藥的安全有效，以10～20 μg/mL為萬古霉素目標谷濃度。故將谷濃度范圍分為3級：<10 μg/mL、10～20 μg/mL、>20 μg/mL。老年和腎功能異常的病人，采用Cockroft-Gault公式計算腎小球濾過率(eGFR)。參考2012年萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識[5]，不同eGFR的病人，推薦給藥劑量和時間間隔見表1。

表1 腎功能減退時推薦的萬古霉素劑量及給藥間隔時間

注：eGFR為腎小球濾過率

2 結(jié)果

2.1 病人基本情況共納入141例病人，其中男性96例，女性45例，監(jiān)測血藥谷濃度256例次，平均1.82次/例，其中64例病人進行了多次監(jiān)測。病人年齡范圍15～85歲，年齡(49.8±16.44)歲，平均住院日(27.78±13.94) d。141例(其中2例病人住院過程中轉(zhuǎn)科)病人科室分布較為集中，重癥醫(yī)學(xué)科(87例、60.84%)、泌尿外科(29例、20.28%)、感染科(14例、9.8%)位列前三；其他有心臟外科、骨科、血液內(nèi)科等。我院2016年7月至2017年6月萬古霉素總使用737病例，萬古霉素血藥濃度監(jiān)測率為19.13%，比例較低，且科室分布過度集中于重癥醫(yī)學(xué)、泌尿外和感染三個科室，占90.92%。其他科室監(jiān)測甚少，甚至是不監(jiān)測。

2.2 病人感染部位及病原學(xué)檢查情況感染部位以肺部(85例，60.28%)最多見，其次是顱內(nèi)感染(39例，27.66%)和血行感染(11例，7.80%)，此外有13例(9.22%)病人為腎移植圍手術(shù)期預(yù)防性使用萬古霉素。多數(shù)病人非單一部位感染，合并多部位感染。

120例病人應(yīng)用萬古霉素前行病原學(xué)檢查，另21例病人用藥后送病原學(xué)檢查，標本包括痰、血、尿、引流液、腦脊液、胸腹水、導(dǎo)管等。共檢出病原菌101例，檢出率為71.63%，革蘭陰性菌87例(86.14%)，革蘭陽性菌36例(35.64%)，其中22例(21.78%)病人為革蘭陽性菌和陰性菌混合感染?；貓蟮?6例革蘭陽性菌中，檢出金黃色葡萄球菌13例，表皮葡萄球菌6例，人葡萄球菌6例，糞腸球菌5例，溶血鏈球菌4例，其他有頭部葡萄球菌、草綠色鏈球菌、屎腸球菌等。其中MRSA7例，在檢出的革蘭陽性菌中占19.44%，耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌16例(44.44%)。革蘭陰性菌檢出率由高至低依次為肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌。

2.3 抗菌藥物使用情況141例病人中僅4例單用萬古霉素抗感染，其余137例均聯(lián)合使用1～4種抗菌藥物，合并使用率居前5位的分別是美羅培南(57例，40.43%)、伏立康唑(55例，39.01%)、亞胺培南西司他丁(48例，34.04%)、頭孢哌酮舒巴坦(34例，24.11%)、哌拉西林他唑巴坦(21例，14.89%)?？垢腥局委熯^程中，病人起始應(yīng)用美羅培南或亞胺培南西司他丁，后降階梯治療更換為頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦。

病人平均療程為(11.03±5.87)d，給藥方案包括1 g q8h、1 g q12h、0.5 g q6h、0.5 g q8h、0.5 g q12h、0.5 g qd等，給藥途徑以靜脈滴注(123例，87.23%)為主，10例(7.09%)微量靜脈泵輸注，7例微量靜脈泵輸注或靜脈推注后維持性靜脈滴注，1例靜脈注射，1例鞘內(nèi)注射。溶媒包括5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液，藥物配制濃度>5 mg/mL共有73例(51.77%)，其中16例為非靜脈滴注(微量靜脈泵、鞘內(nèi)注射、靜脈推注)，余57例(40.43%)為超過說明書和指南推薦配制濃度。

2.4 血藥谷濃度監(jiān)測結(jié)果256例次監(jiān)測結(jié)果顯示，血藥谷濃度最低低于檢測限，最高達97.4 μg/mL，平均血藥谷濃度(19.22±11.33)μg/mL，但在推薦的有效濃度范圍內(nèi)僅84例次，達標率為32.81%。首次監(jiān)測平均谷濃度為(18.40±11.88)μg/mL，141例病人中僅43例谷濃度在10～20 μg/mL范圍內(nèi)，達標率為30.05%。血藥谷濃度總達標率與首次達標率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。首次血藥濃度不達標的98例病人中，調(diào)整了給藥方案后，其中，48例病人進行了再一次或多次濃度監(jiān)測(96例次)，但再次監(jiān)測的血藥谷濃度僅27例(28.12%)在10～20 μg/mL范圍內(nèi)，71.88%的血藥谷濃度仍不達標。萬古霉素谷濃度監(jiān)測結(jié)果給臨床應(yīng)用提供了部分參考，但達標率增加不理想。萬古霉素谷濃度分布見表2。

表2 萬古霉素谷濃度分布

2.5 給藥劑量與血藥谷濃度根據(jù)表1，按推薦劑量給予萬古霉素102例次(39.84%)，超指南推薦劑量使用達154例次(60.16%)。進一步分析藥物谷濃度與給藥劑量之間的相關(guān)性，將病人的給藥劑量分為推薦劑量、低于推薦劑量、高于推薦劑量三級別，統(tǒng)計分析結(jié)果表3顯示：給藥劑量低于、高于推薦的病人血藥谷濃度多數(shù)濃度低于(<10 μg/mL，52.70%)或高于(>20 μg/mL，62.50%)有效濃度范圍。但102例次按推薦劑量給藥病人谷濃度在有效治療濃度范圍內(nèi)的僅39例(38.24%)。即使給藥方案適宜，但仍有61.76%的谷濃度不達標，需進一步分析病人的生理、病理狀態(tài)相關(guān)因素，尋找血藥濃度不達標的原因。

2.6 用藥前病人腎功能與血藥谷濃度萬古霉素主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能異常病人藥物排泄速率改變，影響血藥濃度[6]。根根據(jù)病人用藥前eGFR分組，統(tǒng)計、分析腎功能與萬古霉素血藥谷濃度的相關(guān)性。除1例病人用藥前未檢測腎功能，不同eGFR病人的藥物谷濃度見表4，eGFR>110 mL·min-1·1.73 m-2的病人，平均谷濃度為(15.35±10.47)μg/mL，但僅29.76%的谷濃度在10～20 μg/mL，多達38例次的谷濃度低于10 μg/mL(45.24%)。腎功能中、重度損傷病人中，eGFR 20～39 mL·min-1·1.73 m-2組和eGFR<20 mL·min-1·1.73 m-2組平均谷濃度均高于有效濃度范圍上限[(29.00±19.15)μg/mL，(25.35±13.97)μg/mL]，且谷濃度>20 μg/mL比例分別高達54.16、61.54%。eGFR 75～110 mL·min-1·1.73 m-2組谷濃度達標比例較高(45.20%)，與其他組相比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。腎功能正常或輕度下降病人萬古霉素濃度達標率較高，但腎功能亢進病人谷濃度偏低，相反，腎功能中、重度不全病人藥物濃度多數(shù)高指南推薦濃度。

表3 給藥劑量不同時萬古霉素血藥谷濃度分布

表4 腎功能不同情況下萬古霉素血藥谷濃度分布

2.7 腎功能變化根據(jù)用藥前后eGFR，考察藥物使用對腎功能的影響。除5例病人用藥后未復(fù)查腎功能外，統(tǒng)計分析結(jié)果顯示19例病人在應(yīng)用萬古霉素的過程中eGFR顯著下降。19例病人監(jiān)測血藥谷濃度34例次，平均谷濃度(24.2±12.01)μg/mL，谷濃度>20 μg/mL有14例(73.68%)病人。19例病人治療結(jié)果好轉(zhuǎn)5例，治愈3例，自動出院7例，死亡4例。根據(jù)治療結(jié)果，排出病人基礎(chǔ)疾、原患疾病進展等因素，推測其中5例病人eGFR下降可能為藥物所致。

3 討論

自1958年萬古霉素應(yīng)用于臨床，目前仍是治療MRSA的一線藥物，且治療結(jié)果與推薦谷濃度(10～20 μg/mL)密切相關(guān)。由于萬古霉素血藥濃度個體差異大，且受生理、病理、合并用藥等因素影響。因此，強調(diào)臨床應(yīng)用中監(jiān)測血藥谷濃度。

我院進行萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測的141例病人，90%以上病人集中在重癥醫(yī)學(xué)科、泌尿外科和感染科，其他科室監(jiān)測較少。一方面由于上述三個科室病人病情危重、藥物應(yīng)用周期長及特殊病理狀態(tài)，迫切需要血藥濃度結(jié)果提供治療參考。另一方面，我院的醫(yī)務(wù)人員對萬古霉素血藥濃度監(jiān)測重視不夠，強度不足，如腎臟內(nèi)科多數(shù)病人有腎功能損害或透析治療，萬古霉素血藥濃度波動大，僅1例病人行濃度監(jiān)測，且谷濃度高達61.2 μg/mL。因此，臨床藥師需加強宣教，提高臨床醫(yī)生的意識。

141例病人首次萬古霉素谷濃度達到治療范圍10～20 μg/mL內(nèi)僅43例(30.50%)，達標率較低，國內(nèi)其他醫(yī)院監(jiān)測結(jié)果也不理想[7]。然而參考監(jiān)測結(jié)果，臨床調(diào)整給藥方案，再次監(jiān)測血藥濃度結(jié)果仍不理想，總達標率(32.81%)與首次監(jiān)測濃度達標率無顯著差異。提示我院血藥濃度監(jiān)測工作未能充分發(fā)揮作用，臨床醫(yī)生未能合理調(diào)查給藥方案。臨床藥師需要與臨床醫(yī)生加強溝通，充分發(fā)揮在藥動學(xué)的專業(yè)優(yōu)勢，如建立萬古霉素群體藥動學(xué)(PPK)模型，將病人的個體參數(shù)輸入模型，通過計算病人的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，預(yù)測給藥方案的血藥濃度，從而確定、優(yōu)化病人的個體給藥方案。較傳統(tǒng)經(jīng)驗性的給藥方案，以模型為基礎(chǔ)的個體化給藥，達到穩(wěn)態(tài)濃度目標值的比例更高[8]。我院的臨床藥師應(yīng)結(jié)合病人病情，協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化個體化給藥方案，提高用藥安全性和有效性。

與國內(nèi)其他醫(yī)院類似[9]，本項調(diào)查中我們也發(fā)現(xiàn)腎功能正?；蜉p度下降病人萬古霉素濃度達標率較高，但隨腎功能下降而出現(xiàn)血藥谷濃度水平升高的趨勢；而腎功能中、重度不全病人藥物谷濃度多數(shù)高指南推薦濃度，與腎功能正常或輕度下降組存在明顯差異。腎功能受損病人未能按指南或說明書推薦，減少藥物劑量，是導(dǎo)致血藥濃度偏高的常見原因；此外，腎功能不全的病人長期處于營養(yǎng)不良狀態(tài)，體重指數(shù)偏低，如被忽略，標準體重計算出的往往是超劑量。

本項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)eGFR>110 mL·min-1·1.73 m-2的病人，谷濃度<10 μg/mL構(gòu)成比最高(45.24%)。梁培和郭曉芳[10]對重癥監(jiān)護室使用并監(jiān)測萬古霉素血清谷濃度的分析發(fā)現(xiàn)，肌酐清除率大于120 mL·min-1·1.73 m-2的病人，僅21.88%達到目標濃度，其中10 μg/mL以下占40.62%。我院參與萬古霉素血藥濃度監(jiān)測多數(shù)為重癥病人，有研究表明，重癥病人可能表現(xiàn)出腎功能亢進，使腎臟對藥物的清除增加，從而導(dǎo)致藥物半衰期降低[11]。部分病人即使按照肌酐清除率設(shè)計給藥方案，仍可能出現(xiàn)血藥濃度不達標或過高，考慮單單通過腎功能或者體重擬定給藥劑量并不能保證萬古霉素血藥濃度的達標率，可能還存在其他影響萬古霉素血藥濃度的因素。申慶榮等[12]對150例萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的病人進行回顧性，多因素分析結(jié)果血肌酐、年齡、用法用量是否合理和肝功能不全為影響萬古霉素血藥濃度的危險因素，肝功能不全的病人血藥濃度值傾向于更高。萬古霉素的清除約90%經(jīng)腎臟排泄[13]，日本一項研究顯示，尿液的pH值越高，可增加萬古霉素的排泄，從而導(dǎo)致萬古霉素血液濃度降低。另外，本調(diào)查納入的病人60.84%分布于重癥醫(yī)學(xué)科，重癥感染病例占多數(shù)，而該類病人特殊的病理狀態(tài)如血管內(nèi)皮細胞損傷，血管通透性增加，引起體液分布改變包括萬古霉素在內(nèi)的水溶性藥物表觀分布容積增加[14]；感染、燒傷、胰腺炎等引起的SIRS，手術(shù)、血管活性藥物的應(yīng)用等，可引起心排出量的增加和血管擴張，腎血流量增加，從而導(dǎo)致腎功能亢進，增加水溶性藥物包括萬古霉素排泄，從而導(dǎo)致血液藥物濃度降低和抗感染治療效果不佳[15-16]。這類病人更需密切監(jiān)測血藥濃度，以便及時調(diào)整給藥方案。

綜上所述，通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的病人主要分布于重癥醫(yī)學(xué)科、感染科和泌尿外科，其他科室醫(yī)務(wù)人員血藥濃度監(jiān)測意識較薄弱。血藥濃度達標率較低，雖總血藥谷濃度監(jiān)測達標率(32.81%)略高于首次(30.05%)，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示血藥濃度監(jiān)測未能充分發(fā)揮其作用。除已經(jīng)被證實的給藥方案和腎臟功能是萬古霉素血藥濃度的重要影響因素，病人病理狀態(tài)也起重要作用，如肝功能、尿液的pH值等等，有待進一步研究。萬古霉素作為治療MRSA感染的一線藥物，其有效和安全性與藥物谷濃度密切相關(guān)。因此，在臨床應(yīng)用中加強血藥濃度監(jiān)測，臨床藥師應(yīng)增進醫(yī)師的密切配合，在血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的基礎(chǔ)上，綜合病人的臨床癥狀、生理病理特點及合并用藥等因素，選擇適宜的給藥劑量和用藥時間間隔，制定個體化給藥方案，獲得理想的藥物濃度和治療療效，規(guī)避不良反應(yīng)風(fēng)險。