余靜儀 鮑揚(yáng)漪

[摘要]目的 探討兩種化療方案治療晚期老年食管鱗癌的效果及對相關(guān)細(xì)胞因子的影響。方法 選取2015年8月～2018年8月我院收治的96例晚期老年食管鱗癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=48）和研究組（n=48）。對照組給予順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療方案，研究組給予多西他賽聯(lián)合順鉑化療方案，比較兩組治療后臨床緩解率，比較兩組治療前后相關(guān)細(xì)胞因子[C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）以及可溶性MHC-I分子鏈相關(guān)基因A（sMICA）]水平，記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組治療后臨床緩解率為64.58%（31/48），顯著高于對照組的41.67%（20/48）（P<0.05）。兩組治療前CRP、IL-6、IL-8及sMICA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療3個療程后上述指標(biāo)均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期老年食管鱗癌效果顯著，可有效改善相關(guān)細(xì)胞因子水平，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

[關(guān)鍵詞]多西他賽；順鉑；老年食管鱗癌；效果；細(xì)胞因子；影響

[中圖分類號] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（b）-0080-04

[Abstract] Objective To investigate efficacy of two chemotherapy regimens in the treatment of advanced elderly esophageal squamous cell carcinoma and their effects on related cytokines. Methods 96 elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma who treated in our hospital from August 2015 to August 2018 were selected. Patients were divided into control group （n=48） and study group （n=48） according to the random number table method. Patients in control group were given chemotherapy regimen of Cisplatin combined with Fluorouracil. Patients in study group were given chemotherapy regimen of Docetaxel combined with Cisplatin. The clinical remission rate of the two groups were compared. The levels of cytokines（C-reactive protein [CRP]， interleukin-6 [IL-6]， interleukin-8 [IL-8] and soluble MHC-I chain-related gene A [sMICA]） were compared before and after treatment. The adverse reactions were recorded. Results The clinical remission rate after treatment in the study group was 64.58% （31/48）， significantly higher than 41.67% （20/48） in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in CRP， IL-6， IL-8 and sMICA between the two groups before treatment （P>0.05）， and the above indexes were lower in the study group than that in the control group after three courses of treatment （P<0.05）. The incidence of adverse reactions such as nausea and vomiting， myelosuppression， abnormal liver function in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Docetaxel combined with Cisplatin in the treatment of advanced elderly esophageal squamous cell carcinoma has a significant effect， can effectively improve the levels of related cytokines， reduce the incidence of adverse reactions， has a certain clinical value.

[Key words] Docetaxel； Cisplatin； Elderly esophageal squamous cell carcinoma； Effect； Cytokines； Influence

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，其中約90%病理類型為食管鱗癌，好發(fā)于中老年男性群體，病死率高[1]。由于食管癌早期癥狀隱匿，大多數(shù)患者就診時病情已發(fā)展至中晚期，錯過了最佳治療時期，目前臨床上晚期食管癌的治療以放化療為主[2]。老年患者不易耐受高強(qiáng)度的三藥聯(lián)合化療或同步放化療方案，毒性較低的兩藥化療方案是其首選。順鉑聯(lián)合氟尿嘧定是中晚期食管癌化療的基本方案，但對于晚期患者效果欠佳。多西他賽是屬紫杉類新型抗腫瘤藥，抗腫瘤活性高且抗腫瘤譜廣[3]。本研究探討多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期老年食管鱗癌的效果及對相關(guān)細(xì)胞因子的影響，旨在為臨床治療晚期老年食管鱗癌提供幫助，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年8月～2018年8月我院收治的96例晚期老年食管鱗癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合世界衛(wèi)生組織制定的有關(guān)食管鱗癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②均經(jīng)臨床病理切片確診為食管鱗癌，臨床分期為Ⅲ期或Ⅳ期；③患者年齡≥60歲，由于病灶部位或禁忌證不能手術(shù)或放療治療，入院前未進(jìn)行其他化療治療；④卡氏（KPS）評分>70分，預(yù)計生存期超過3個月；⑤患者及家屬知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血常規(guī)、肝腎功能異常者；②合并其他惡性腫瘤者；③意識不清無法配合治療者；④對本研究使用藥物存在禁忌證者；⑤伴有風(fēng)濕免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等影響研究結(jié)果的慢性疾病者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n=48）和研究組（n=48）。對照組中，男28例，女20例；年齡60～76歲，平均（65.28±2.34）歲；病程0.9～6.0年，平均（3.21±0.93）年；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期24例。研究組中，男29例，女19例；年齡63～76歲，平均（66.13±3.59）歲；病程1～6年，平均（3.35±0.81）年；TNM分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期23例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法

所有患者化療前均行相關(guān)輔助檢查，多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號20150715，規(guī)格：多西他賽注射液2.0 ml∶80 mg，多西他賽注射液溶劑6.0 ml）應(yīng)用前使用地塞米松常規(guī)預(yù)處理，化療期間兩組常規(guī)應(yīng)用止吐藥、胃黏膜保護(hù)劑。對照組給予順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號20150720，規(guī)格：2 ml∶10 mg）聯(lián)合氟尿嘧啶（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號20150424，規(guī)格：10 ml∶0.25 g）化療方案，給予靜脈滴注氟尿嘧啶注射液0.75 g/次，靜脈滴注，第1～5天；靜脈滴注順鉑25 mg/m2，持續(xù)滴注2 h，第1～3天；21 d為1個療程。研究組給予靜脈滴注多西他賽60 mg/m2，持續(xù)滴注1 h，第1天；靜脈滴注順鉑25 mg/m2，持續(xù)滴注2 h，第1～3天，21 d為1個療程。兩組均連續(xù)治療3個療程。

1.3觀察指標(biāo)

①觀察兩組治療3個療程后的臨床效果。②采集治療前、治療3個療程后所有患者清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，離心半徑12 cm，取上清液，置于-30℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫法檢測患者C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）及可溶性MHC-I分子鏈相關(guān)基因A（sMICA），試劑盒購自深圳晶美生物科技有限公司，嚴(yán)格遵守試劑盒說明書操作進(jìn)行。③記錄兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常。

1.4療效評價

在治療結(jié)束后1、3個月對96例患者行胃鏡、胸部CT及MRI檢查，并參照RECIST 1.0腫瘤評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[5]，分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定以及疾病進(jìn)展，具體如下：病灶完全消失，且消失時間>1個月（完全緩解）；腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，且維持時間>1個月（部分緩解）；病變兩徑乘積縮不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)時間>1個月（病情穩(wěn)定）；病變兩徑乘積增大超過25%（疾病進(jìn)展）。臨床緩解=完全緩解+部分緩解。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床治療效果的比較

研究組治療后臨床緩解率為64.58%（31/48），顯著高于對照組的41.67%（20/48），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后相關(guān)細(xì)胞因子的比較

兩組治療前CRP、IL-6、IL-8及sMICA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療3個療程后上述指標(biāo)均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

研究組骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

食管鱗癌是我國最常見的癌癥之一，多發(fā)于男性，目前臨床治療效果相當(dāng)有限，5年生存率不到15%。食管鱗癌的主要治療手段為手術(shù)治療，而高達(dá)70%～80%的患者一經(jīng)確診便已進(jìn)展至中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會，以姑息性治療為主，預(yù)后較差[6]。老年食管鱗癌患者常因身體退行性病變或器質(zhì)性改變不易耐受高強(qiáng)度化療或同步放化療方案[7]。因此探索一種毒副反應(yīng)少、效果佳的化療手段對這部分患者有重要的意義[8]。

氟尿嘧啶是常用于治療晚期食管癌的藥物之一，臨床上常將其與順鉑聯(lián)合，具有一定的治療效果，而氟尿嘧啶藥物藥效作用時間短，需多次輸注，并發(fā)癥較多[9]。胡永梅等[10]的研究報道紫杉醇治療消化道腫瘤效果良好。多西他賽是近年開發(fā)的一個半合成紫杉類衍生物，屬紫杉類新型抗腫瘤藥，其在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高，且在細(xì)胞內(nèi)滯留時間長，因此其比紫杉醇抗腫瘤活性強(qiáng)，抗瘤譜廣[11]。順鉑是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，具有較強(qiáng)的光譜抗癌作用，且與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用，且無交叉耐藥等情況發(fā)生，是當(dāng)前聯(lián)合化療最常用藥物之一[12]。鑒于上述兩種藥效協(xié)同作用特點(diǎn)，本研究就此展開探討。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后臨床緩解率顯著高于對照組（P<0.05），提示多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期老年食管鱗癌，可進(jìn)一步提高治療效果。分析其原因，多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，通過促進(jìn)微管蛋白組配成穩(wěn)定的微管，抑制多聚化過程以穩(wěn)定微管，而阻滯細(xì)胞于G2和M期，在細(xì)胞的有絲分裂以及增殖中發(fā)揮阻斷作用，進(jìn)而產(chǎn)生抗腫瘤效果[13]。加之順鉑主要作用于DNA的嘌呤和嘧啶堿基，可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制進(jìn)程，與多西他賽發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步提高抗腫瘤效果，癌癥進(jìn)展得到抑制，而提高治療效果[14]。

本研究結(jié)果還顯示，兩組治療3個療程后CRP、IL-6、IL-8及sMICA均較治療前降低，且研究組低于對照組（P<0.05），提示多西他賽聯(lián)合順鉑治療，腫瘤細(xì)胞增殖得到明顯抑制，上述細(xì)胞因子水平得到有效改善，其中CRP作為急性時相反應(yīng)蛋白，與腫瘤的發(fā)展關(guān)系密切。腫瘤可通過分泌細(xì)胞因子和釋放腫瘤降解產(chǎn)物導(dǎo)致全身炎癥的擴(kuò)大，增加CRP的生成[6]。CRP升高又會促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中促炎細(xì)胞因子、血管生成因子的含量升高，從而促進(jìn)腫瘤生長、血管生成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[15]。IL-6、IL-8均為趨化性細(xì)胞因子，與自身免疫性疾病和腫瘤相關(guān)疾病的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，能通過多種途徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[16]。正常人血清內(nèi)源性IL-6、IL-8水平較低，當(dāng)機(jī)體患癌時，腫瘤細(xì)胞可刺激IL-6、IL-8大量分泌。sMICA則是常用于檢測食管鱗癌的生物學(xué)指標(biāo)之一，其水平的高低可反映機(jī)體病情嚴(yán)重程度。分析其指標(biāo)改善原因，主要是由于上述兩種藥物分別在不同時期阻斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂、增殖，腫瘤細(xì)胞得到明顯抑制，進(jìn)而改善上述相關(guān)細(xì)胞因子水平。研究組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常以及皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組（P<0.05），提示上述聯(lián)合化療可有效減少不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較好。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期老年食管鱗癌效果良好，可有效改善CRP、IL-6、IL-8及sMICA等相關(guān)細(xì)胞因子水平，減少不良反應(yīng)發(fā)生情況，臨床應(yīng)用價值較高。本研究不足之處未對患者進(jìn)行更長時間的隨訪，后續(xù)報道將擴(kuò)大樣本量、增加隨訪時間、記錄生存狀態(tài)以獲取更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

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（收稿日期：2018-11-29 本文編輯：崔建中）