王 瑩 劉 靜 田 野 張 鑫 孫燕榮

生命科學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域每個(gè)新技術(shù)的出現(xiàn)，在給人類健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來重大利好的同時(shí)，也不可避免地會(huì)帶來一些潛在風(fēng)險(xiǎn)。隨著基因編輯技術(shù)在全球范圍內(nèi)持續(xù)升溫，涉及倫理等爭(zhēng)議事件頻發(fā)，加強(qiáng)立法監(jiān)管的需求凸顯出來，世界各國(guó)紛紛探索對(duì)人類基因編輯的規(guī)制模式。

一、基因編輯技術(shù)應(yīng)用的利與弊

近年來，基因編輯技術(shù)發(fā)展迅猛。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，可以通過同時(shí)修飾或調(diào)控多個(gè)基因而模擬出復(fù)雜多基因疾病，推動(dòng)新一代的藥物研發(fā)；可以糾正致病突變，進(jìn)行遺傳疾病的精準(zhǔn)治療，推動(dòng)基因治療臨床應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，可以對(duì)農(nóng)作物的重要經(jīng)濟(jì)性狀進(jìn)行改良，從而開發(fā)抗旱高產(chǎn)的玉米、抗病性的小麥和水稻、改良油品質(zhì)量的大豆和改良存儲(chǔ)質(zhì)量的馬鈴薯等優(yōu)良作物品種；同時(shí)基因編輯技術(shù)已經(jīng)在豬、牛、羊等多種家畜中實(shí)現(xiàn)了基因組的精確修飾，從而能夠在肉品質(zhì)、生長(zhǎng)速度、抗病能力等關(guān)鍵生產(chǎn)性狀方面進(jìn)行家畜品種改良。未來隨著技術(shù)的不斷優(yōu)化與突破創(chuàng)新，基因編輯必將為人類改造自然提供更強(qiáng)大的技術(shù)支撐手段。

但是，由于基因編輯技術(shù)涉及遺傳物質(zhì)或其表達(dá)調(diào)控方式的改變，其應(yīng)用也給人類健康及倫理帶來很大風(fēng)險(xiǎn)。以CRISPR-Cas9為例：(1)技術(shù)本身還存在未攻克的脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致Cas9酶作用于非預(yù)期的基因目標(biāo)從而產(chǎn)生致病風(fēng)險(xiǎn)，這也是阻礙基因編輯技術(shù)應(yīng)用的最大障礙。(2)CRISPR的人體應(yīng)用可能引發(fā)免疫反應(yīng)，如何確保向人體細(xì)胞中引入外源CRISPR系統(tǒng)的同時(shí)，又不引起機(jī)體的強(qiáng)烈免疫應(yīng)答，還有待進(jìn)一步研究。(3)CRISPR系統(tǒng)可能在p53缺陷的細(xì)胞中具有更高的編輯效率，從而在使用中可能導(dǎo)致p53缺陷的細(xì)胞被富集，從而提高被編輯細(xì)胞的癌變風(fēng)險(xiǎn)。(4)在胚胎中進(jìn)行基因編輯操作難以避免“嵌合現(xiàn)象”，導(dǎo)致一些胚胎細(xì)胞基因得到了修飾，另一些胚胎細(xì)胞基因得不到修飾，從而出現(xiàn)不同遺傳性狀嵌合或混雜表現(xiàn)的個(gè)體。

此外，作為一種簡(jiǎn)便易用的技術(shù)，基因編輯存在誤用和濫用的風(fēng)險(xiǎn)。使用過程中操作不當(dāng)或人為故意，對(duì)遺傳物質(zhì)改造或修飾，可產(chǎn)生未知或新的功能或性狀，如突破醫(yī)學(xué)治療和功能增強(qiáng)的界限，造成人類基因某類功能缺失或增強(qiáng)等。

二、人類基因編輯國(guó)際規(guī)范

就人類基因編輯技術(shù)的倫理和法律規(guī)范而言，有針對(duì)性的國(guó)際法律規(guī)范大概形成于2000年前后，且大部分都是軟法規(guī)范[1]。聯(lián)合國(guó)公約強(qiáng)調(diào)尊重人的尊嚴(yán)和受試者知情同意重要原則。

1997年聯(lián)合國(guó)《世界人類基因組與人權(quán)宣言》強(qiáng)調(diào)，“這種尊嚴(yán)要求不能把個(gè)人簡(jiǎn)單地歸結(jié)為其遺傳特征，并要求尊重其獨(dú)一無二的特點(diǎn)和多樣性”，并且認(rèn)為生殖克隆有違人類尊嚴(yán)而不得允許其進(jìn)行。2003年聯(lián)合國(guó)《關(guān)于人類遺傳數(shù)據(jù)的國(guó)際宣言草案》規(guī)定，人類基因數(shù)據(jù)采集、處理、保存、使用過程中要遵循同意、保密、利益共享原則，明確規(guī)定個(gè)人利益優(yōu)先于社會(huì)和科學(xué)研究的利益，禁止將人類基因資源用于社會(huì)歧視以及各種侵犯人權(quán)的行為上[2]。在歐洲范圍內(nèi)，《人權(quán)與生物醫(yī)學(xué)公約》及其一系列附加議定書至關(guān)重要，是迄今為數(shù)不多的具有法律約束力的跨國(guó)性規(guī)范，其目的在于在生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用中保護(hù)所有人的尊嚴(yán)和特性以及個(gè)人的基本權(quán)利和自由。

三、主要國(guó)家和地區(qū)的人類基因編輯法律規(guī)范

任何新技術(shù)，都應(yīng)在可控范圍內(nèi)發(fā)展，要制定相應(yīng)的政策和法規(guī)對(duì)其進(jìn)行規(guī)范，不可逾越監(jiān)管紅線。世界主要機(jī)構(gòu)、組織及政府管理機(jī)構(gòu)等對(duì)于人類基因編輯不斷提出聲明和建議(表1)，在“基礎(chǔ)研究可以進(jìn)行”、“臨床使用不應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行”、“只有在安全性和有效性問題得到解決、社會(huì)同意時(shí)，才能夠進(jìn)行臨床應(yīng)用”、“不同利益相關(guān)者應(yīng)參與決策”等方面達(dá)成了一些共識(shí)。但在監(jiān)管立場(chǎng)上存在較大分歧[3]。

表1 主要機(jī)構(gòu)、組織及政府管理機(jī)構(gòu)對(duì)于在人類種系細(xì)胞進(jìn)行基因編輯的聲明和建議[4]

①每個(gè)陳述中只有主要的、公開的論點(diǎn)被標(biāo)記為“√”。因此，缺少“√”并不一定表示不同意。由于不能捕獲每個(gè)語(yǔ)句的細(xì)微差別，因此表中觀點(diǎn)可能包含主觀的理解；②許多獨(dú)立的群體已經(jīng)發(fā)表了關(guān)于人類生殖系基因編輯和相關(guān)研究的報(bào)告。這些組織的組成各不相同，從專家聯(lián)盟、專業(yè)協(xié)會(huì)到政府實(shí)體或代表，但許多報(bào)告和建議的內(nèi)容相當(dāng)相似。大多數(shù)聲明都認(rèn)為應(yīng)該進(jìn)行基礎(chǔ)研究，但至少在短期內(nèi)應(yīng)避免臨床應(yīng)用；③許多聲明概述了在臨床使用人類生殖系基因改造之前必須滿足的標(biāo)準(zhǔn)，包括克服安全和技術(shù)障礙，就邊界達(dá)成社會(huì)共識(shí)，建立適當(dāng)和透明的監(jiān)督機(jī)制，第二，解決股權(quán)問題。最主要的分歧在于目前應(yīng)該允許的研究類型，包括是否應(yīng)該部分或全部暫停研究;④縮寫如下：ASGCT.美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)；JSGT.日本基因治療學(xué)會(huì)；ISSCR.國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)；EGE.歐洲集團(tuán)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)院；ACMG.美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)院； NIH.美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院； HFEA.英國(guó)人類受精和胚胎學(xué)管理局；⑤其他：Hinxton集團(tuán)-隸屬約翰霍普金斯大學(xué)的國(guó)際干細(xì)胞、倫理和法律聯(lián)盟；⑥*NIH將不資助任何基因編輯技術(shù)在人類胚胎中的使用

1.美國(guó):美國(guó)沒有制定專門硬法對(duì)人類基因編輯予以法律規(guī)制，但先后出臺(tái)了多項(xiàng)指導(dǎo)性文件。包括：NIH《人類胚胎干細(xì)胞研究指南》(2009年)、NIH《關(guān)于重組或合成核酸分子的研究指南》(2013年)、NIH《人類胚胎基因編輯的NIH資助聲明》(2015年)、白宮科技政策辦公室《關(guān)于基因組編輯的通知》(2015年)等。自2009年美國(guó)發(fā)布總統(tǒng)令取消了人胚胎干細(xì)胞研究禁令，NIH立即發(fā)布研究指南，放寬了人胚胎干細(xì)胞研究范圍，但對(duì)體細(xì)胞移植和創(chuàng)建研究性胚胎仍然在被禁之列。實(shí)際上，有關(guān)修飾人類胚胎基因用于臨床的想法已經(jīng)過多年的討論，幾乎被普遍視為“一條不應(yīng)該跨越的底線”。

2015年5月18日，人類基因編輯行動(dòng)計(jì)劃(human gene-editing intiative)由美國(guó)國(guó)家科學(xué)院(NAS)和國(guó)家醫(yī)學(xué)院(NAM)共同啟動(dòng)，并由二者組織成立人類基因編輯研究委員會(huì)，制定具體的指導(dǎo)準(zhǔn)則。委員會(huì)于2017年2月15日，在美國(guó)華盛頓正式發(fā)布了人類基因編輯的科學(xué)技術(shù)、倫理與監(jiān)管的研究報(bào)告(human genome editing:science, ethics, and governance)，從基礎(chǔ)研究、體細(xì)胞、生殖細(xì)胞/胚胎基因編輯3個(gè)方面提出相關(guān)原則，規(guī)范監(jiān)管。

2.歐盟:歐洲形成了禁止基因治療試驗(yàn)導(dǎo)致對(duì)受試者生殖細(xì)胞遺傳特性進(jìn)行修改的共識(shí)?！度藱?quán)與生物醫(yī)學(xué)公約》第4章第13條指出，“修飾人類基因組的干預(yù)方法僅用于預(yù)防、診斷、治療等目的，并且只有在不向任何后代基因組中引入修飾的情況下進(jìn)行”。第5章第18條指出，“法律允許在體外研究胚胎，同時(shí)法律必須確保對(duì)胚胎的充分保護(hù)”。

為更好地關(guān)注基因編輯等技術(shù)發(fā)展，歐盟委員會(huì)成立了歐洲科學(xué)和新技術(shù)倫理工作組(European Groupon Ethicsin Science and New Technologies, EGE)等機(jī)構(gòu)，強(qiáng)調(diào)“CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)具有以往方法所不具有的許多優(yōu)勢(shì)，具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?，同時(shí)也承認(rèn)CRISPR/Cas9系統(tǒng)在近中期內(nèi)挑戰(zhàn)了人類細(xì)胞修飾的國(guó)際監(jiān)管環(huán)境。2016年，EGE針對(duì)基因編輯發(fā)表聲明，要求謹(jǐn)慎對(duì)待基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究之間的區(qū)分邊界，并且必須考慮臨床應(yīng)用中治療和轉(zhuǎn)化界限。

3.英國(guó):英國(guó)針對(duì)人類基因編輯的態(tài)度經(jīng)歷了由嚴(yán)格禁止、許可審批向逐漸開放的轉(zhuǎn)變。1990年，英國(guó)《人體受精和胚胎學(xué)法》明令禁止“以生殖為目的在人類胚胎或配子(精子或卵細(xì)胞)中使用基因組編輯技術(shù)”，這是全球第一部涉及人類胚胎相關(guān)監(jiān)管法案。同時(shí)，該法案規(guī)定，在研究和臨床中的胚胎和配子使用由英國(guó)人類受精和胚胎管理局(HFEA)進(jìn)行許可和監(jiān)管。2016年，HFEA批準(zhǔn)倫敦Francis Crick研究所研究員KathyNiakan對(duì)人類胚胎進(jìn)行編輯的請(qǐng)求，這是世界首例由國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的人類胚胎編輯研究[5]。目前，英國(guó)總體上持比較開放的立場(chǎng)[6]。

4.日本:在2018年之前，日本沒有專門的法律規(guī)范對(duì)人類基因編輯做出監(jiān)管。與此相關(guān)的是2000年日本頒布的《人類克隆技術(shù)監(jiān)管法案》，明確禁止將人為加工的個(gè)體(包括通過克隆技術(shù)、融合/聚集技術(shù)產(chǎn)生的胚胎)導(dǎo)入人體子宮，并采取其他措施處理此類胚胎。但在2018年9月，日本發(fā)布了關(guān)于允許對(duì)人類胚胎進(jìn)行基因編輯的指導(dǎo)草案，允許科學(xué)家使用基因編輯工具對(duì)人類的胚胎進(jìn)行修飾，但嚴(yán)格限于以生殖輔助醫(yī)療為目的的基礎(chǔ)研究[7]。第2章第3條明確規(guī)定，研究用的胚胎嚴(yán)禁移植到人體或動(dòng)物子宮內(nèi)，并要求該類項(xiàng)目研究人員嚴(yán)禁出入有條件進(jìn)行移植實(shí)驗(yàn)的研究室。第5條要求研究終止時(shí)，實(shí)驗(yàn)胚胎必須做廢棄處理。此指導(dǎo)草案發(fā)布后，日本成為對(duì)人類基因編輯限制要求較為寬松的國(guó)家。

5.其他:少數(shù)國(guó)家還有針對(duì)因人類基因編輯而立法入刑的。法國(guó)《新刑法典》第5卷第1章規(guī)定了“保護(hù)人之種類罪”，實(shí)行、組織旨在對(duì)人體進(jìn)行選擇安排之優(yōu)生學(xué)實(shí)際操作的，處20年徒刑。加拿大《人類輔助生殖法》規(guī)定，違法編輯人類基因組可處以最高10年監(jiān)禁。西班牙《刑法典》中設(shè)置了“改變?nèi)祟惢蜃铩?、“過失改變基因罪”、“制造基因武器罪”。澳大利亞《禁止克隆人法案》規(guī)定了“對(duì)基因進(jìn)行可遺傳的操作罪”，可處以15年監(jiān)禁。奧地利《生物科技法》規(guī)定，未經(jīng)許可實(shí)施基因治療的，構(gòu)成犯罪，處以罰金刑。芬蘭《刑法典》第11章規(guī)定了“戰(zhàn)爭(zhēng)與反人道罪”。

四、我國(guó)人類基因編輯法律規(guī)范

中國(guó)對(duì)于人類基因編輯的態(tài)度是支持體細(xì)胞基因編輯的研究和應(yīng)用，反對(duì)生殖系基因編輯應(yīng)用。目前涉及的相關(guān)法規(guī)包括《基因工程安全管理辦法》、《人類遺傳資源管理暫行辦法》、《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》、《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》、《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》、《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等。

其中，明確規(guī)定嚴(yán)禁開展以生殖為目的的對(duì)人生殖系進(jìn)行可遺傳基因編輯的規(guī)范性文件，包括2003年中華人民共和國(guó)科學(xué)技術(shù)部和國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(原衛(wèi)生部)發(fā)布的《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》，第6條明確規(guī)定“利用體外受精、體細(xì)胞核移植、單性復(fù)制技術(shù)或遺傳修飾獲得的囊胚，其體外培養(yǎng)期限自受精或核移植開始不得超過14天。不得將前款中獲得的已用于研究的人囊胚植入人或任何其他動(dòng)物的生殖系統(tǒng)”。2003年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(原衛(wèi)生部)發(fā)布的《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》，在“實(shí)施技術(shù)人員的行為準(zhǔn)則”中明確規(guī)定“禁止以生殖為目的對(duì)人類配子、合子和胚胎進(jìn)行基因操作”。2018年，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，實(shí)行醫(yī)療技術(shù)負(fù)面清單管理制度，明確規(guī)定4類技術(shù)被列入禁止類清單，禁止應(yīng)用于臨床：安全性、有效性不確切的醫(yī)療技術(shù)；存在重大倫理問題的醫(yī)療技術(shù)；已經(jīng)被臨床淘汰的醫(yī)療技術(shù)；未經(jīng)臨床研究論證的醫(yī)療新技術(shù)。但以上規(guī)范性文件僅停留在部門規(guī)章、技術(shù)規(guī)范和指導(dǎo)原則層面，法律位階低或不具有法律效力，且缺少配套細(xì)則保證其執(zhí)行力。

五、總結(jié)與建議

基因編輯技術(shù)已逐漸發(fā)展成為顛覆性的疾病治療手段。但不可否認(rèn)的是，在全球范圍內(nèi)對(duì)人類基因編輯的認(rèn)知尚處于比較混亂的狀態(tài)，相較于基因編輯技術(shù)的飛速發(fā)展，立法監(jiān)管的步伐遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后[8]。相關(guān)立法的嚴(yán)重缺位，究其原因是人類對(duì)于這項(xiàng)前沿技術(shù)所帶來的倫理和安全等復(fù)雜挑戰(zhàn)還沒有做好充分準(zhǔn)備，特別是對(duì)于如何平衡保護(hù)人類尊嚴(yán)與科學(xué)研究自由的關(guān)系，尚沒有足夠的自信和有效的辦法。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，我國(guó)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)人類基因編輯的立法。習(xí)近平總書記在2019年1月21日省部級(jí)主要領(lǐng)導(dǎo)干部堅(jiān)持底線思維著力防范化解重大風(fēng)險(xiǎn)專題研討班上發(fā)表重要講話，強(qiáng)調(diào)科技領(lǐng)域安全是國(guó)家安全的重要組成部分，并要求圍繞人工智能、基因編輯、醫(yī)療診斷、自動(dòng)駕駛、無人機(jī)、服務(wù)機(jī)器人等領(lǐng)域，加快推進(jìn)相關(guān)立法工作。建議從以下幾個(gè)方面考慮：(1)完善監(jiān)管體系，填補(bǔ)法律缺位?；蚓庉嬜鳛楝F(xiàn)代生物技術(shù)的核心技術(shù)，相關(guān)的倫理學(xué)研究和法律法規(guī)監(jiān)管方面相對(duì)薄弱，亟待加強(qiáng)。應(yīng)明確人類基因編輯研究應(yīng)用的范圍，劃定合法與違法的邊界，只有在嚴(yán)格監(jiān)管下，確保安全性和有效性，人類基因編輯技術(shù)才可被允許應(yīng)用于臨床。(2)規(guī)范相關(guān)科研活動(dòng)，避免造成負(fù)面影響?；蚓庉嫾夹g(shù)是典型的兩用性技術(shù)，具有“雙刃劍”的特點(diǎn)。應(yīng)針對(duì)人類基因編輯的科學(xué)研究活動(dòng)進(jìn)行立法監(jiān)管，評(píng)估科研活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)及由此可能引發(fā)的不良后果，加強(qiáng)科研倫理審查，以防止被惡意使用。(3)強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，加強(qiáng)對(duì)科研機(jī)構(gòu)和人員的責(zé)任約束。近年來，我國(guó)基因編輯技術(shù)的研究水平快速增長(zhǎng)，但相關(guān)科研機(jī)構(gòu)和人員的安全風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)較為淡薄，接受的安全培訓(xùn)嚴(yán)重不足。應(yīng)在立法中強(qiáng)化科研機(jī)構(gòu)和人員的主體責(zé)任，對(duì)于實(shí)施嚴(yán)重悖逆?zhèn)惱硇袨榈目蒲袡C(jī)構(gòu)和人員，追究相應(yīng)法律責(zé)任。