張 文，徐 暢，李昀暉，王秋實(shí)

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院輸血科，沈陽110004)

產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage,PPH)是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[1]。傳統(tǒng)PPH是指胎兒分娩后24 h內(nèi)陰道出血量超過500 mL(剖宮產(chǎn)超過1 000 mL)[2]。2016年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)指南將PPH定義為胎兒娩出后24 h內(nèi)累積出血量≥1 000 mL(不受分娩方式影響)或失血伴有低血容量的癥狀和體征[3]。Mousa等[4]建議將胎兒分娩后24 h內(nèi)失血量≥2 000 mL稱為嚴(yán)重PPH。嚴(yán)重PPH往往因出血速度快，出血量大，甚至可在數(shù)分鐘內(nèi)喪失全部血容量，從而威脅產(chǎn)婦的生命安全。目前在我國，PPH的發(fā)病率為1.5%，占產(chǎn)婦死亡原因的25%[5]。治療延遲或護(hù)理不當(dāng)可加速產(chǎn)婦死亡。報(bào)道顯示，從PPH發(fā)生到產(chǎn)婦死亡平均只有2 h[6]。目前已經(jīng)證實(shí)，有計(jì)劃的PPH搶救措施可有效提高搶救效率，具體措施包括發(fā)生PPH時準(zhǔn)確評估失血量，明確產(chǎn)婦出血病因；完善實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，針對出血原因止血；若出血持續(xù)，即刻復(fù)蘇與手術(shù)治療同時進(jìn)行，保證產(chǎn)婦循環(huán)血容量和組織氧供，糾正凝血障礙，積極防治感染，并根據(jù)患者病情進(jìn)展制訂輸血需求[1]。完善多學(xué)科聯(lián)合協(xié)作、有效協(xié)調(diào)應(yīng)對PPH對降低產(chǎn)婦的死亡率有重要作用?，F(xiàn)就PPH患者的血液管理綜述如下。

1 失血量評估

準(zhǔn)確評估PPH的失血量有助于積極有效地進(jìn)行液體復(fù)蘇，提升出血性休克的搶救成功率[7]。以往對于失血量的評估主要采用目測法、容積法和(紗布)面積法等[8]。目測法不能準(zhǔn)確反映PPH患者的實(shí)際出血量，書面和圖片指南可協(xié)助評估失血量?；颊叩陌Y狀也在一定程度上反映失血量，當(dāng)失血量≥1 000 mL時，患者會出現(xiàn)心動過速、呼吸急促以及收縮壓輕微下降，當(dāng)收縮壓≤80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且伴有惡性、心動過速、呼吸急促及精神狀態(tài)改變時，表明失血量已經(jīng)超過1 500 mL[9]。此外，休克指數(shù)(心率/收縮壓)也是評估出血嚴(yán)重程度較客觀的指標(biāo)(表1)，與傳統(tǒng)評估方法對比更有優(yōu)勢[10]。

表1 休克指數(shù)與失血量、血容量丟失的關(guān)系

2 PPH風(fēng)險(xiǎn)因素

宮縮乏力、胎盤滯留、產(chǎn)道損傷及凝血異常等均可引起PPH[1-2,11]。正常產(chǎn)婦隨著產(chǎn)程進(jìn)展，子宮收縮逐漸增強(qiáng)，時間變長，間隔變短，強(qiáng)有力的宮縮可促使分娩。部分產(chǎn)婦的子宮收縮不隨著產(chǎn)程的進(jìn)展而增強(qiáng)，導(dǎo)致產(chǎn)程延長，稱為宮縮乏力，子宮肌纖維收縮無力則失去了對血管的有效壓迫，從而導(dǎo)致PPH。此外，分娩時產(chǎn)婦心理因素、原發(fā)性子宮肌肉收縮力減弱、羊水過多、多胎、胎位不正等也可導(dǎo)致宮縮乏力。20%的PPH是由胎盤因素引起[12]，胎盤附著于子宮下段或植入子宮組織，導(dǎo)致不易剝離從而引發(fā)PPH。前次剖宮產(chǎn)等子宮手術(shù)會導(dǎo)致胎盤異常，如前置胎盤、胎盤粘連、胎盤植入、胎盤滯留等的患病率增加，胎盤剝離時間延長引起出血增多。此外，胎次及流產(chǎn)次數(shù)的增加也會影響胎盤的穩(wěn)定性，導(dǎo)致PPH的發(fā)生[13]。由產(chǎn)道損傷引起的PPH不足10%，多由分娩過程中體位不正造成的梗阻性難產(chǎn)或助產(chǎn)手術(shù)造成的宮頸裂傷所致[12]。凝血異常造成的孕產(chǎn)婦PPH則較為少見，不足1%，多由先天或后天性凝血因子缺乏、血管壁受損、血小板功能不良等凝血機(jī)制障礙造成的抗凝物質(zhì)增多，纖溶系統(tǒng)過度激活而致[12]。

3 PPH產(chǎn)科治療

多學(xué)科早期、積極的干預(yù)對提高產(chǎn)婦PPH的搶救效率至關(guān)重要。有效溝通、即刻液體復(fù)蘇、密切監(jiān)測以及控制出血需同時進(jìn)行，直至患者的出血被控制，凝血異常被糾正[14]。對于PPH，一線治療措施主要是改善宮縮乏力，通過子宮按摩和服用子宮收縮藥物(如縮宮素、麥角生物堿等)刺激子宮肌肉收縮，同時行產(chǎn)科檢查，排除導(dǎo)致PPH發(fā)生的其他原因[14]。如果一線治療措施不能有效控制出血，產(chǎn)婦宮縮乏力依然存在，應(yīng)啟動二線治療措施：由產(chǎn)科醫(yī)師實(shí)施針對PPH的手術(shù)治療。依據(jù)產(chǎn)婦的出血情況以及宮縮乏力程度，選取不同的術(shù)式，常用有宮腔填塞止血(包括球囊阻塞和紗布填塞)、B-Lynch縫合術(shù)、介入治療(包括雙側(cè)髂內(nèi)動脈栓塞術(shù)和雙側(cè)子宮動脈栓塞術(shù))。當(dāng)所有止血措施均失敗時，在排除宮頸或子宮下段創(chuàng)傷的情況下，子宮切除術(shù)作為三線治療措施將成為產(chǎn)婦PPH的最終選擇[1,15]。很多情況下，介入放射學(xué)和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步為子宮切除術(shù)提供了安全有效的替代方法。

4 PPH液體復(fù)蘇

孕婦進(jìn)入妊娠晚期，因激素水平變化，凝血因子水平升高，同時纖維蛋白原與凝血酶增加，但纖溶活性與抗凝血酶活性增加的幅度較小，導(dǎo)致孕婦處于高凝狀態(tài)[16]。高凝狀態(tài)下，血小板活化增強(qiáng)，凝血酶原激活增加，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和抗纖溶活性增強(qiáng)。4個方面相互影響，使正常妊娠處于凝血/抗凝血、纖溶/抗纖溶的高水平動態(tài)平衡，這對孕婦是一種生理性保護(hù)[17]。

2016年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG)總結(jié)了PPH的治療目標(biāo)：維持血紅蛋白>80 g/L，血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)>50×109/L，凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)<1.5倍正常值，纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)>2 g/L[18]。研究指出，液體復(fù)蘇的目的是恢復(fù)患者的血容量和攜氧能力，臨床表現(xiàn)是輸血需求的主要決定因素[18]。

4.1 晶體膠體溶液輸注 治療PPH時首選晶體液和膠體液補(bǔ)充血容量，以維持有效的組織灌注。建立大口徑靜脈通路，選用晶體液進(jìn)行首批擴(kuò)容，加用膠體液維持血漿滲透壓，補(bǔ)液量應(yīng)為失血量的2～3倍。常規(guī)擴(kuò)容選用乳酸鈉林格液或平衡鹽液。晶體補(bǔ)液能預(yù)防或減少腎衰竭，改善休克預(yù)后，且能根據(jù)輸液效果估計(jì)失血量、判斷是否有持續(xù)出血，協(xié)助判斷干預(yù)時機(jī)。有報(bào)道認(rèn)為，液體復(fù)蘇時應(yīng)限制晶體溶液的最大輸入量，大量輸入晶體可惡化出血，導(dǎo)致重要臟器水腫[19]。RCOG建議，血液輸注前晶體液和膠體液輸入總量限制在3.5 L以內(nèi)[18]；采用手術(shù)控制出血前，建議將收縮壓控制在80～100 mmHg，以維持重要器官的基本灌注[20]。

4.2 紅細(xì)胞輸注 PPH代償時血液在各臟器間重新分布，以保證組織器官一定程度的血氧供應(yīng)。當(dāng)進(jìn)入失代償階段時，晶體液可以保證組織間隙液體容量，維持微環(huán)境酸堿平衡和循環(huán)穩(wěn)定，之后應(yīng)通過輸注紅細(xì)胞提高血紅蛋白水平，保證組織供氧。當(dāng)子宮肌纖維嚴(yán)重缺血缺氧時，對宮縮劑、止血藥物均不敏感[8]。2017年昆士蘭臨床指南建議，產(chǎn)婦分娩期后如果無繼續(xù)出血傾向，血紅蛋白應(yīng)維持在70～80 g/L[21]。

對于產(chǎn)前存在貧血的產(chǎn)婦建議應(yīng)用鐵劑或促紅細(xì)胞生成素改善貧血，而不建議輸注紅細(xì)胞。如產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在紅細(xì)胞不規(guī)則抗體的產(chǎn)婦應(yīng)提前準(zhǔn)備充足紅細(xì)胞以供使用。對于突發(fā)PPH，ACOG和RCOG建議在緊急情況下，使用O型Rh D陰性和K抗原陰性的紅細(xì)胞應(yīng)急[3,18]。

4.3 新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma，F(xiàn)FP) 凝血因子消耗是嚴(yán)重PPH的重要合并癥之一。及時、足量補(bǔ)充凝血因子是改善PPH預(yù)后的關(guān)鍵之一。新鮮冰凍血漿含有所有凝血因子，可用于因失血或大量輸入庫存紅細(xì)胞而引起的凝血因子缺乏癥。有研究認(rèn)為，以1∶1或1∶2的比例使用紅細(xì)胞和FFP，并針對性地輸注血小板，通過定期評估產(chǎn)婦血紅蛋白及凝血功能，可有效預(yù)防和治療稀釋性凝血病[22]。RCOG建議：當(dāng)患者持續(xù)出血，F(xiàn)FP可在輸注4 U的紅細(xì)胞后以12～15 mL/kg的劑量輸注；當(dāng)凝血結(jié)果顯示PT/APTT>1.5且出血持續(xù)，F(xiàn)FP的需求量可能超過15 mL/kg，同時要考慮FFP解凍過程引起供應(yīng)延遲[18]。

4.4 血小板輸注 血小板作為參與凝血過程的重要成分之一，參與了機(jī)體的止血。血小板通過黏附在出血處，聚集成團(tuán)，促進(jìn)并形成止血栓子而發(fā)揮生理止血功能。在大量輸血的情況下血小板稀釋性減少，可引起機(jī)體凝血功能障礙，導(dǎo)致稀釋性凝血病的發(fā)生。血小板的輸注不僅要明確血小板減少的原因、患者是否有自發(fā)性出血或切口滲血等，更重要的是要依據(jù)PLT進(jìn)行輸注：PLT<75×109/L時需要輸血小板以維持PLT>50×109/L[18]。1個治療劑量的血小板200 mL，可提升PLT(30～50)×109/L。昆士蘭臨床指南建議，PPH復(fù)蘇時PLT應(yīng)維持在75×109/L以上[21]。

4.5 FIB和冷沉淀 發(fā)生PPH時，F(xiàn)IB可敏感地反映患者的凝血變化[23]。孕婦在妊娠期血容量增加，凝血功能增強(qiáng)，血液高凝，F(xiàn)IB水平可增至4～5 g/L。發(fā)生PPH時，低FIB水平意味著更嚴(yán)重的凝血障礙，血清FIB的水平低于2 g/L時對進(jìn)展至嚴(yán)重PPH的陽性預(yù)測值為100%，因此建議PPH患者搶救時應(yīng)維持FIB>2 g/L[24]。目前關(guān)于FIB用于預(yù)防性治療嚴(yán)重PPH及減少患者輸血需求方面的證據(jù)不足，尚待進(jìn)一步研究[25]。

冷沉淀含有Ⅷ因子、vWF因子及FIB，在PPH中可用于糾正因凝血因子缺乏而導(dǎo)致的凝血功能障礙。有報(bào)道認(rèn)為，F(xiàn)IB制劑可用于PPH的搶救,但作為預(yù)防性治療是否可減少輸血需求證據(jù)尚不充分[25]。ACOG建議PPH持續(xù)時輸注冷沉淀或維持FIB>2 g/L[3]。此外，伴發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血和(或)低FIB水平的患者需盡早輸注冷沉淀[3]。

5 PPH藥物治療

5.1 凝血酶原復(fù)合物(prothrombin complex,PCC) PCC從健康人的血漿中分離提取，為維生素K(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)依賴性凝血因子濃縮物[26]。目前，PCC在PPH中的應(yīng)用有限，主要集中在小型觀察型試驗(yàn)，尚未發(fā)現(xiàn)使用后有血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

5.2 氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TXA) TXA作為抗纖維蛋白溶解的氨基酸，可競爭性對抗纖溶酶激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)化為纖溶酶，并抑制纖溶酶的蛋白溶解活性。臨床上TXA作為一種靜脈內(nèi)或口服給予的抗纖溶劑，通過抑制纖維蛋白凝塊的分解，減少出血。目前TXA用于產(chǎn)科可以治療和預(yù)防繼發(fā)宮縮乏力、子宮破裂和下生殖道創(chuàng)傷引發(fā)的PPH[27]。

一項(xiàng)隨機(jī)對照多中心研究評估了TXA對PPH死亡率、子宮切除術(shù)及其他疾病的影響。研究表明，雖然TXA不能降低子宮切除術(shù)后或其他原因?qū)е碌乃劳雎?，但由PPH所致的死亡率明顯降低，發(fā)生PPH時即刻使用TXA可改善70%以上的生存率，每延遲15 min，搶救效率下降10%，3 h后與未使用TXA無差異[28]。目前使用TXA增加血栓風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道較少見，但TXA在產(chǎn)科中的應(yīng)用尚不普及，仍需更多高質(zhì)量的研究。

5.3 重組因子Ⅶa(recombination factor Ⅶa,rFⅦa) 有研究報(bào)道，rFⅦa通過增強(qiáng)組織因子依賴性提高止血效果，但可能導(dǎo)致2%～9%的血栓形成[29]。rFⅦa的輸注劑量應(yīng)依據(jù)出血情況調(diào)整。rFⅦa在PPH中的使用尚存有爭議，RCOG建議在危及生命的PPH中使用rFⅦa[18]。

6 PPH的監(jiān)測

PPH發(fā)生時可能出現(xiàn)凝血紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致多器官系統(tǒng)功能衰竭和不可控制的出血。積極監(jiān)測可有效改善PPH預(yù)后，監(jiān)測內(nèi)容包括尿量、體溫、脈搏、血壓、呼吸頻率及氧飽和度，建議每15 分鐘監(jiān)測1次[18]。另外需完善凝血、血常規(guī)及血?dú)夥治霰O(jiān)測，當(dāng)失血量為500～1 000 mL時，上述實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)每12～24小時監(jiān)測1次；持續(xù)出血超過1 000 mL時，每45～60分鐘監(jiān)測1次[1]。連續(xù)監(jiān)測時需及時糾正以下不良指征：體溫≤35 ℃、pH<7.2、堿剩余≤-6 mmol、乳酸鹽>4 mmol/L、Ca2+<1.1 mmol/L、PT和APTT≥1.5倍正常值、FIB≤2.0 g/L、PLT<50×109/L以及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5，避免患者病情惡化，延誤治療時機(jī)[21]。

血栓彈力圖常用來監(jiān)測患者凝血功能的變化，其通過懸垂絲監(jiān)控血液凝集、血塊強(qiáng)度及血塊溶解過程以反映患者FIB的水平、血小板聚集功能以及凝血因子水平。與傳統(tǒng)凝血功能監(jiān)測相比，血栓彈力圖的優(yōu)勢在于應(yīng)用少量全血便可評估患者的凝血水平和纖溶狀態(tài)[30]。目前應(yīng)用血栓彈力圖評估PPH患者的出血已在產(chǎn)科普及[31]。

7 PPH大量用血方案

ACOG認(rèn)為，持續(xù)性出血產(chǎn)婦在出現(xiàn)異常生命體征(心動過速和低血壓)時應(yīng)立即啟動大量輸血方案(massive transfusion program,MTP)[3]。

目前，對于PPH患者的MTP尚未達(dá)成共識。Pacheco等[32]提出PPH患者的MTP方案為：第一輪紅細(xì)胞、FFP、血小板、冷沉淀的比例為6 ∶6 ∶6 ∶10，如果持續(xù)出血，發(fā)送第二輪血液包，第三輪靜脈注射TXA 1 g，出血仍持續(xù)則發(fā)送第四輪血液包，其中紅細(xì)胞、FFP、血小板的比例為6 ∶6 ∶6，依次重復(fù)。ACOG推薦的初步輸血方案是通過全血替代，將紅細(xì)胞懸液、血漿、血小板的比例定為1∶1∶1[3]。RCOG的輸血原則是預(yù)防和治療PPH患者出血期間的凝血異常[18]。有研究認(rèn)為，增加FFP、血小板、FIB或冷沉淀的輸注量更有利于改善患者的凝血功能，同時自體血回輸在產(chǎn)科的應(yīng)用也有報(bào)道[3,18]。合理使用MTP可提升患者的搶救效率，降低存在嚴(yán)重出血孕產(chǎn)婦的死亡率[33]。對于具有PPH高風(fēng)險(xiǎn)的疾病，如兇險(xiǎn)型前置胎盤、重度子癇前期等要提前做好輸血方案的啟動準(zhǔn)備[34]。

8 結(jié) 語

PPH是威脅孕產(chǎn)婦健康和生命的主要疾病之一。對于PPH患者，準(zhǔn)確評估失血量，明確死亡原因極為重要。針對性采取早期、積極和協(xié)調(diào)的多學(xué)科聯(lián)合協(xié)作可在很大程度上降低產(chǎn)婦的死亡率。此外，血液制品的有效管理及制訂合理的MTP可顯著改善出血患者的預(yù)后。PCC、TXA以及rFⅦa等新的、更安全的藥物完善了MTP的組成部分。對于嚴(yán)重PPH產(chǎn)婦，密切的床旁及實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測可以有效調(diào)整用血及治療方案，降低產(chǎn)婦死亡率。