白雪揚(yáng)，李興德

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心內(nèi)科，昆明 650032)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是目前世界上第4大死亡原因[1]，世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2020年COPD將成為全球第3大死亡原因和第5大致殘?jiān)騕2]。心血管疾病是COPD患者死亡和急性發(fā)作的主要原因，有33.6%的COPD患者患有冠狀動(dòng)脈疾病[3]。有研究顯示，肺功能不佳與動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,As)的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[4]，但對(duì)于COPD與As的關(guān)系，目前尚無確切解釋。有研究指出，COPD與As有共同的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，如不良飲食、久坐不動(dòng)的生活方式、吸煙等[5]。雖然這些不能證明COPD與As之間的因果關(guān)系,但系統(tǒng)性炎癥和氧化應(yīng)激可導(dǎo)致COPD的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加[6]，而缺氧、局部炎癥以及血小板活化引起的高凝狀態(tài)是聯(lián)系這兩種疾病的樞紐[3]?，F(xiàn)就COPD對(duì)As形成過程的影響予以綜述。

1 COPD對(duì)As形成過程的影響

1.1 慢性全身炎癥對(duì)As形成過程的影響 全身性炎癥是導(dǎo)致As性血管損傷的已知因素。慢性全身炎癥是COPD與As之間最重要的聯(lián)系[7-11]。長(zhǎng)期COPD產(chǎn)生的促炎癥介質(zhì)釋放到循環(huán)中，引起持續(xù)的低級(jí)別的全身炎癥反應(yīng)，促進(jìn)As的發(fā)展，尤其是COPD惡化期間，細(xì)菌和(或)病毒感染可導(dǎo)致更嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，從而加重As的程度[12-13]。COPD可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng),促使循環(huán)白細(xì)胞、血小板、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α以及纖維蛋白原等水平的升高[14]，這些介質(zhì)激活血管內(nèi)皮，引起內(nèi)皮功能障礙，血管擴(kuò)張減少，一氧化氮減少，內(nèi)皮素表達(dá)增加，血管通透性增加，氧化型低密度脂蛋白攝入增加，從而促進(jìn)As斑塊的形成[4]。

氣道細(xì)菌定植與全身炎癥反應(yīng)之間也可能存在聯(lián)系。穩(wěn)定期COPD患者的氣道常常分離出細(xì)菌，而細(xì)菌的定植是一個(gè)促炎的過程，細(xì)菌分泌出的物質(zhì)可直接影響氣道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺功能下降[15]。此外細(xì)菌產(chǎn)生的炎癥物質(zhì)從肺內(nèi)進(jìn)入全身循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致全身炎癥[16]。有氣道細(xì)菌定植的COPD患者較無氣道定植者更頻繁地發(fā)生病情惡化以及更高水平的氣道和全身炎癥反應(yīng)[17]。感染可通過影響脂質(zhì)代謝促進(jìn)As形成。高密度脂蛋白具有抗As的特性，在急性和慢性感染期間，其水平可能會(huì)顯著下降。此外，感染通過誘導(dǎo)分子模擬的自身免疫反應(yīng)促進(jìn)As形成，而免疫機(jī)制在As的發(fā)病中參與內(nèi)皮功能障礙、斑塊破裂以及血栓形成[17]。研究發(fā)現(xiàn)，在感染因子的作用下熱激蛋白過表達(dá)，并可作為抗原引發(fā)自身免疫反應(yīng)，進(jìn)而加重As[2]。

1.2 內(nèi)皮功能障礙 COPD的發(fā)病機(jī)制涉及氣道炎癥反應(yīng)。局部炎癥從肺部擴(kuò)散至血液循環(huán)中，從而導(dǎo)致多個(gè)血管床的內(nèi)皮功能障礙[18-21]。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和激活被認(rèn)為是As的起始事件。在正常生理?xiàng)l件下，血管內(nèi)皮通常不允許白細(xì)胞黏附，而白細(xì)胞是動(dòng)脈斑塊形成的基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮被激活后會(huì)產(chǎn)生IL-1、IL-6等細(xì)胞因子以及多種表面黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、E-選擇素、P-選擇素等，使白細(xì)胞能夠黏附在受損的內(nèi)皮表面。內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和趨化因子的表達(dá)最初促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的招募，巨噬細(xì)胞吸附血液循環(huán)中的脂質(zhì)，而后成為泡沫細(xì)胞。斑塊的形成與血管平滑肌細(xì)胞的激活和增殖有關(guān)，血管平滑肌細(xì)胞在泡沫細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子的趨化下遷移到內(nèi)膜，并產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)的積累是斑塊中纖維脂肪病變形成的原因。內(nèi)皮功能障礙、炎癥細(xì)胞和脂質(zhì)積累以及巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子等構(gòu)成了慢性促As環(huán)境[2]。內(nèi)皮功能障礙的主要表現(xiàn)是一氧化氮代謝失衡，即一氧化氮消耗增加而產(chǎn)量減少，一氧化氮除具有血管活性外，還具有抑制血小板黏附和聚集的作用[5]。

1.3 氧化應(yīng)激 COPD的發(fā)生和發(fā)展與氧化應(yīng)激和抗氧化反應(yīng)失衡密切相關(guān)。氧化應(yīng)激可產(chǎn)生過多的活性氧類，并通過一系列機(jī)制導(dǎo)致As，包括內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞黏附分子上調(diào)、血管平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)氧化、基質(zhì)金屬蛋白酶激活以及血小板激活等[3,5,22-23]。此外，氧化應(yīng)激在放大炎癥過程中也起重要作用，氧化敏感轉(zhuǎn)錄因子的激活可導(dǎo)致促炎基因轉(zhuǎn)錄增加。在COPD中，尤其是病情惡化期間，過量活性氧類的產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞成分和生物分子(脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸)有不利影響，可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。超氧化物陰離子能滅活一氧化氮，并將其轉(zhuǎn)換為過氧硝酸鹽,消除一氧化氮抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、抑制血小板聚集、降低平滑肌張力和增殖等作用，改變脂蛋白代謝,激活超氧化物歧化酶系統(tǒng)。此外，超氧陰離子還會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)[2]?；钚匝躅惖漠a(chǎn)生加劇了血管和肺組織局部的炎癥過程，導(dǎo)致脂蛋白進(jìn)一步修飾和細(xì)胞因子產(chǎn)生。有證據(jù)表明，氧化劑可通過損害抗蛋白酶功能、直接攻擊血管和肺基質(zhì)蛋白、滅活參與彈性蛋白合成的酶以及失活參與血管和肺修復(fù)的酶，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[24]。

1.4 慢性缺氧 COPD患者因長(zhǎng)期氣流受限可有慢性缺氧表現(xiàn)，慢性或間歇性缺氧可通過觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、上調(diào)細(xì)胞黏附分子、改變血流動(dòng)力學(xué)等影響As的發(fā)生[25-26]。其次，缺氧也可導(dǎo)致血管重塑。缺氧可刺激動(dòng)脈中層巨噬細(xì)胞遷移、激活級(jí)聯(lián)生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的釋放，增加內(nèi)皮滲透性以及血小板黏附和脫顆粒，隨著內(nèi)膜的增殖進(jìn)一步減少了經(jīng)內(nèi)膜的氧傳遞，形成了As的正反饋回路[3-4]。再次，缺氧會(huì)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)周圍血管收縮，減少腎血流量，并增強(qiáng)氧化應(yīng)激。此外，缺氧可導(dǎo)致血小板活化，研究發(fā)現(xiàn)，急性缺氧與血小板增多有關(guān)，而在低氧穩(wěn)定型COPD中，血小板聚集增強(qiáng)[5]。

1.5 蛋白酶/抗蛋白酶失衡 蛋白酶/抗蛋白酶失衡是COPD的發(fā)病機(jī)制之一，是COPD與As聯(lián)系的樞紐[27]。蛋白酶是由多形核白細(xì)胞和肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生釋放的，其對(duì)肺泡壁彈性蛋白的破壞是肺氣腫發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。正常情況下，蛋白酶可被抗蛋白酶如α1-抗胰蛋白酶、白細(xì)胞蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶組織抑制劑等抑制，當(dāng)?shù)鞍酌冈龆嗷蚩沟鞍酌覆蛔銜r(shí)可導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞，從而產(chǎn)生肺氣腫[24]。COPD患者動(dòng)脈僵硬程度的增加與組織彈性蛋白降解的增加[26]、動(dòng)脈壁膠原蛋白的相對(duì)增加以及COPD患者的肺氣腫有關(guān)。彈性蛋白的降解產(chǎn)物參與低密度脂蛋白的氧化和血管壁的鈣化[28]。單核-巨噬細(xì)胞釋放的基質(zhì)降解金屬蛋白酶可促進(jìn)作為纖維斑塊主要成分的細(xì)胞外基質(zhì)的降解，活化的基質(zhì)金屬蛋白酶(明膠酶、膠原酶、基質(zhì)酶)可降解細(xì)胞外基質(zhì)所有成分。除基質(zhì)金屬蛋白酶外，組織蛋白酶和其他彈性酶也會(huì)促進(jìn)基質(zhì)和纖維帽的降解。需要注意的是，細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解的不平衡在As斑塊破裂及隨后發(fā)生的血管事件中起重要作用[24]。

1.6 血小板的激活 血小板的激活連接了COPD、炎癥與心血管疾病。血小板的激活對(duì)于COPD患者As斑塊的形成、肺血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的重塑以及全身血管功能的改變(即動(dòng)脈硬化的增加)至關(guān)重要。缺氧導(dǎo)致血小板膜的代謝發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致環(huán)氧合酶-1的激活增加，血栓烷的形成增加[21]。此外，凝血激活可使血小板進(jìn)一步活化，從而增加血栓烷的生物合成。研究表明，活化的血小板分泌的活性氧類可增強(qiáng)血小板在血栓形成過程中的募集，促進(jìn)細(xì)胞膜磷脂的脂質(zhì)過氧化以及循環(huán)低密度脂蛋白的募集，從而導(dǎo)致As形成[23]。其他機(jī)制如全身炎癥以及蛋白酶與抗蛋白酶比值失衡(中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶表達(dá)增加)等可促進(jìn)血小板活化、增加血小板的聚集性，并刺激動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展[29-31]。平均血小板體積增加是血小板活化加速的一個(gè)指標(biāo)，其來源于血小板形狀的改變，并導(dǎo)致血栓增強(qiáng)。Malerba等[32]對(duì)478例COPD患者的研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者的平均血小板體積明顯高于非COPD患者，且急性期較穩(wěn)定期時(shí)更高，進(jìn)一步說明血小板活化是COPD導(dǎo)致As形成的一大原因。

1.7 神經(jīng)體液激活 神經(jīng)體液的激活可以解釋COPD患者心血管發(fā)病率和死亡率的增加。有研究認(rèn)為，COPD患者出現(xiàn)呼吸困難和呼吸強(qiáng)度增加可能與交感神經(jīng)活動(dòng)過度、兒茶酚胺釋放增加以及迷走神經(jīng)張力下降有關(guān)[21,27]。而交感神經(jīng)過度活動(dòng)可通過系統(tǒng)性炎癥、血小板活化、氧化應(yīng)激等增加患As的風(fēng)險(xiǎn)[33]。

1.8 其他 吸煙、高脂血癥、維生素D缺乏等也將COPD與As聯(lián)系起來。吸煙是心血管疾病與COPD共同的致病因素，并認(rèn)為是COPD患者有較高心血管疾病患病率的原因[12]。吸煙通過氧化應(yīng)激引起血管內(nèi)皮損傷[34]。也有研究認(rèn)為，吸煙為As的形成提供了豐富的氧化劑[24]。高脂血癥是COPD患者的常見癥狀，可能是由不健康的飲食習(xí)慣、吸煙等生活方式引起的。血脂異?？捎绊懷h(huán)脂質(zhì)和脂蛋白，而脂質(zhì)在包括肺在內(nèi)的器官和組織的正常生理和穩(wěn)態(tài)中有重要作用；高脂血癥會(huì)增加肺部炎癥引起的全身炎癥反應(yīng)。此外，富含膽固醇和脂肪的飲食會(huì)促進(jìn)肺部炎癥和肺氣腫的發(fā)展[13]。維生素D缺乏在COPD患者中很常見，其產(chǎn)生的原因可能與COPD患者吸煙、腎功能損傷及消瘦導(dǎo)致的脂肪組織減少?gòu)亩铀倨つw老化有關(guān)[35]。維生素D水平低的COPD患者有更高的心血管疾病加重風(fēng)險(xiǎn)，維生素D還有助于抗生菌素防御和炎癥控制，從而可能有助于控制COPD和心血管疾病的發(fā)展[13]。

2 COPD合并As的治療重點(diǎn)

不論COPD與As是否相關(guān)，對(duì)于COPD合并As的患者，治療包括對(duì)COPD的控制和對(duì)As的治療[36]。良好的生活方式是預(yù)防和改善COPD的有效措施。戒煙、飲食調(diào)整、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可減少炎癥及氧化應(yīng)激，長(zhǎng)期氧療可改善患者的缺氧狀況，提高患者的生活質(zhì)量和生存率，且對(duì)運(yùn)動(dòng)能力和精神狀態(tài)有有益影響。此外，氧療可阻止缺氧誘導(dǎo)的血小板的激活和血液凝固，減少As血栓形成。在藥物治療方面，治療COPD的相關(guān)藥物如吸入性糖皮質(zhì)激素可減少血小板激活及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生；茶堿能穩(wěn)定或滅活肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及血小板[23,34,36-38]。心血管相關(guān)藥物對(duì)COPD合并As患者有重要作用，如他汀類藥物具有廣泛的抗炎作用，適用于有慢性炎癥的肺部疾病[36]，即使在無明顯高膽固醇血癥的情況下，他汀類藥物也可降低呼吸系統(tǒng)患者的發(fā)病率和死亡率；腎素-血管緊張素阻滯劑在許多系統(tǒng)中都有抗炎作用，有報(bào)道稱，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的招募，從而減緩吸煙者肺功能的下降[5]，但目前血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑對(duì)COPD患者全身效應(yīng)影響的研究較少見。盡管如此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)合他汀類藥物可降低COPD患者的住院率和總死亡率[36]?？寡“逅幬锊粌H能減少血栓的形成，還具有抗炎作用，降低COPD患者的全因死亡率[5,32,36]。

3 小 結(jié)

COPD通過慢性炎癥、內(nèi)皮功能障礙、慢性缺氧、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、血小板激活、神經(jīng)體液激活等機(jī)制促進(jìn)As，而這些機(jī)制之間亦相互作用。吸煙、高脂血癥、維生素D缺乏等也將COPD與As密切聯(lián)系起來。COPD可加速衰老，促進(jìn)系統(tǒng)性并發(fā)癥的過早發(fā)生，如高血壓、血糖、膽固醇血癥等，這些并發(fā)癥進(jìn)一步加速了COPD患者中動(dòng)脈硬化的進(jìn)程[33]。COPD的治療過程中，應(yīng)充分考慮以上因素及機(jī)制，積極控制COPD、預(yù)防其急性發(fā)作，減少心血管疾病的發(fā)生。在今后的研究中應(yīng)更深入地研究相關(guān)機(jī)制，為臨床治療提供依據(jù)；在治療中，應(yīng)積極規(guī)范治療措施，改善患者的生存狀況及提高生存率。