崔娜娜，婁 丹

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南 洛陽 471003)

呼吸暫停是早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒出生不久在臨床中的常見癥狀。近年來，隨著高齡產(chǎn)婦數(shù)量增加，極低或超低出生體重兒入院率逐年增高。在早產(chǎn)兒中以原發(fā)性呼吸暫停為主，出生胎齡、體重越大，早產(chǎn)兒呼吸暫停(apnea of prematurity，AOP)發(fā)生率越低[1]，反復(fù)多次呼吸暫?？梢鹑毖跞毖员憩F(xiàn)[2]，如低氧血癥、肺出血、腦損傷、多器官功能損害等，遺留不同程度的神經(jīng)功能異常，影響生還者生活質(zhì)量。自Aranda等[3]1977年第一次報道咖啡因治療AOP已有40余年，但咖啡因最佳治療劑量仍未統(tǒng)一。基于此，本研究對不同劑量咖啡因治療AOP的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，以期得出循證依據(jù)進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“caffeine”“caffeine citrate”“methylxanthine”“infant”“newborn”“premature”“apnea”及“咖啡因”“早產(chǎn)兒”“呼吸暫?！睘橹黝}詞，分別檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)等數(shù)據(jù)庫，時限從建庫至2018年5月31日，檢索方式采用主題詞和自由詞相結(jié)合，輔以手工檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)；②確診或發(fā)生呼吸暫停傾向的早產(chǎn)兒(胎齡<34周，除先天畸形)；③有明確的干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)；④文獻(xiàn)質(zhì)量為中等以上；⑤文獻(xiàn)語種限中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①內(nèi)容雷同、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法提取原始數(shù)據(jù)且索取無果，數(shù)據(jù)計算有誤或質(zhì)量較差的文獻(xiàn)；③綜述類、非試驗性文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名評價者按照計劃書獨(dú)立完成文獻(xiàn)的初篩、全文篩并提取資料，產(chǎn)生分歧時，通過討論或由第三方判斷或仲裁，內(nèi)容包括文獻(xiàn)的特征(第一作者、發(fā)表時間、國籍、試驗設(shè)計方法)、研究對象的特征(例數(shù)、性別、胎齡、出生體重等)、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具，從隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源6個方面對每一項研究做出“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”的判斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料用均數(shù)差(mean difference，MD)及95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)，或運(yùn)用羅德惠等[4]提出的公式進(jìn)行轉(zhuǎn)化，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。采用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)P值及I2統(tǒng)計量判斷異質(zhì)性大小，若I2<50%，P>0.1，異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型；反之，提示異質(zhì)性明顯，探討異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并繪制漏斗圖識別分析發(fā)表性偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)制訂的檢索策略，共檢索出2 355篇文獻(xiàn)，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10篇RCTs[5-14]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息 納入10篇RCTs(6篇英文[5-10]，4篇中文[11-14])中共有904例早產(chǎn)兒(高劑量組445例，低劑量組459例)，其中有3篇文獻(xiàn)[6,12,14]是咖啡因與氨茶堿療效的比較。有5篇[6,7,9-10,12]低劑量組高于標(biāo)準(zhǔn)劑量(負(fù)荷量20 mg/kg，維持量5 mg/kg)；4篇[8,11,13-14]低劑量組為標(biāo)準(zhǔn)劑量；1篇[5]高、低劑量組均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量。其中并發(fā)癥包括腦室出血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、腦室周圍白質(zhì)軟化、動脈導(dǎo)管未閉和膿毒癥,見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估 納入的10項研究均采用了隨機(jī)方法，其中5項研究[7-8,11-13]描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法、6項研究[6-11]使用了分配隱藏方案、5項研究[7-11]提及對參與實施者實施盲法、3項研究[7-8,11]提及結(jié)果評定盲法、4項研究[7-10]數(shù)據(jù)報告完整，見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 主要結(jié)局 包括出院前死亡、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)發(fā)生及拔管失敗。6篇文獻(xiàn)[8-13]報道了患兒出院前死亡情況，其中高劑量組32例和低劑量組40例，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.91)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示高劑量組與低劑量組比較未降低患兒出院前死亡的風(fēng)險(RR=0.81，95%CI0.52～1.25，P=0.34)，見圖3。7篇文獻(xiàn)[8-14]報道了BPD發(fā)生率，高劑量組96例，低劑量組130例，研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.86),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示與低劑量組相比，高劑量組可顯著降低BPD的發(fā)生風(fēng)險(RR=0.76，95%CI0.62～0.95，P=0.01)，見圖4。6篇文獻(xiàn)[7-8,10-13]報道了拔管失敗情況，高劑量組63例，低劑量組118例，各研究間無異質(zhì)性存在(I2=0%，P=0.70)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與低劑量組相比，高劑量可降低拔管失敗的風(fēng)險(RR=0.53，95%CI0.41～0.69，P﹤0.000 01)，見圖5。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

RCTs：隨機(jī)對照試驗；劑型：1 mg/kg(caffeine citrate)=0.5 mg/kg(caffeine)，文章中咖啡因均指枸櫞酸咖啡因；-：未提及；結(jié)局：①病死率；②支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率；③拔管失敗率；④呼吸支持(機(jī)械通氣、持續(xù)正壓通氣、氧療)；⑤呼吸暫停次數(shù)及天數(shù)；⑥并發(fā)癥(腦室出血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、腦室周圍白質(zhì)軟化、動脈導(dǎo)管未閉和膿毒癥)；⑦不良反應(yīng)(心動過速、喂養(yǎng)不耐受、高血壓、高血糖、電解質(zhì)紊亂、體重增加)。文獻(xiàn)結(jié)局中出現(xiàn)⑥⑦中1或1個以上即滿足

圖2 納入研究RCTs的偏倚風(fēng)險評價

2.4.2 次要結(jié)局

2.4.2.1 呼吸暫停累計次數(shù)及天數(shù) 與低劑量組相比，高劑量組咖啡因可明顯減少患兒呼吸暫停累計發(fā)生次數(shù)(MD=-5.90，95%CI-7.01～-4.79，P﹤0.000 01)及天數(shù)(MD=-1.60，95%CI-2.95～-0.24，P=0.02)，在呼吸暫停天數(shù)方面，各研究[7-8,10]間存在較高的異質(zhì)性(I2=78%，P=0.01)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，異質(zhì)性可能來自原始文獻(xiàn)中納入標(biāo)準(zhǔn)的不同，去除研究[10]后，則無異質(zhì)性。呼吸暫停次數(shù)的研究間異質(zhì)性可接受(I2=49%，P=0.12)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.4.2.2 呼吸支持時間 與低劑量咖啡因組相比，高劑量組可縮短患兒持續(xù)正壓通氣時間(P﹤0.000 01)

及氧療時間(P﹤0.000 01)。關(guān)于機(jī)械通氣方面，納入研究間存在較高的異質(zhì)性(I2=68%，P=0.004)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，去除研究[7]后則無異質(zhì)性，異質(zhì)性可能與原始文獻(xiàn)中納入標(biāo)準(zhǔn)不同，分析結(jié)果顯示，兩組在縮短機(jī)械通氣方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.93，95%CI-1.90～0.04，P=0.06)。見表2。

圖3 高劑量與低劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的出院前死亡率Meta分析

圖4 高劑量與低劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率Meta分析

圖5 高劑量與低劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的拔管失敗率Meta分析

表2 高劑量與低劑量咖啡因治療AOP患兒呼吸支持的Meta分析

AOP：早產(chǎn)兒呼吸暫停

2.4.2.3 并發(fā)癥 各并發(fā)癥的原始文獻(xiàn)間同質(zhì)性好(I2=0%，P>0.1)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，但動脈導(dǎo)管未閉的研究間存在中度以上異質(zhì)性(I2=64%，P=0.10)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，與低劑量組相比，高劑量組未見增加相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(均P>0.05)。見表3。

表3 高劑量與低劑量咖啡因治療AOP患兒的并發(fā)癥Meta分析

AOP：早產(chǎn)兒呼吸暫停

2.4.2.4 不良反應(yīng) 各不良反應(yīng)的原始文獻(xiàn)間同質(zhì)性較好，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與低劑量組相比，高劑量組可增加心動過速(>180次/min)(P=0.00 01)和喂養(yǎng)不耐受(P=0.03)的發(fā)生風(fēng)險，而兩組其他不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5 發(fā)表偏倚 以報道BPD的7篇文獻(xiàn)[8-14]檢驗是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖不對稱，提示存在一定程度的發(fā)表偏倚。見圖6。

3 討 論

3.1 療效分析 在呼吸系統(tǒng)方面，咖啡因主要通過對腺苷受體的中樞抑制發(fā)揮作用，刺激延髓呼吸中樞，提高對CO2的敏感性，增強(qiáng)膈肌運(yùn)動功能，增加每分通氣量，改善低氧血癥[15]，同時咖啡因具有抗炎癥介質(zhì)作用[16]。本研究Meta分析結(jié)果提示，高劑量組可顯著降低拔管失敗及BPD發(fā)生風(fēng)險，而對于減少呼吸暫停次數(shù)、天數(shù)及縮短呼吸支持時間等有臨床意義，但應(yīng)慎重，因此類資料呈非正態(tài)分布。Steer等[7]研究表明胎齡<32周的早產(chǎn)兒拔管時，高劑量咖啡因具有減少呼吸暫停發(fā)生的短期益處。但高劑量組進(jìn)行分組分析主要結(jié)局時，并未發(fā)現(xiàn)各組間存在明顯差異。

表4 高劑量與低劑量咖啡因治療AOP患兒的不良反應(yīng)Meta分析

AOP：早產(chǎn)兒呼吸暫停；a安靜狀態(tài)下心率>180次/min；b安靜狀態(tài)下心率>200次/min

圖6 BPD發(fā)生率納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評估

3.2 安全性分析 高、低劑量咖啡因相比未發(fā)現(xiàn)在死亡、并發(fā)癥及不良反應(yīng)(除心動過速及喂養(yǎng)不耐受)方面有臨床意義，但該研究發(fā)現(xiàn)高劑量咖啡因可增加心動過速(>180次/min)發(fā)生的風(fēng)險，尤其在高劑量：負(fù)荷量40 mg/kg，維持量20 mg/kg；低劑量：負(fù)荷量20 mg/kg，維持量10 mg/kg時(P<0.05)，而在心率>200次/min時則無意義，這可能與每項研究中定義、樣本量少有關(guān)，但上述結(jié)果對臨床醫(yī)師決定停止咖啡因無影響。另外，高劑量咖啡因可引起患兒喂養(yǎng)不耐受，Lane Andrew等[17]提示早產(chǎn)兒服用咖啡因6 h后可能減少內(nèi)臟血流，但Lundstr?m等[18]發(fā)現(xiàn)咖啡因只引起成人腦血流減少，而早產(chǎn)兒予以維持量(10 mg/kg)則不會降低平均動脈壓。Hoecker等[19]指出高劑量咖啡因可降低腸道血流速度，但本研究并未發(fā)現(xiàn)高劑量咖啡因增加新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生風(fēng)險。Vesoulis等[20]發(fā)現(xiàn)高劑量(80 mg/kg)咖啡因與低劑量(30 mg/kg)相比可增加早產(chǎn)兒癲癇的風(fēng)險，未發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)方面有益結(jié)果，但本研究中原始文獻(xiàn)未報道相關(guān)結(jié)果，提示未來選擇咖啡因劑量的研究應(yīng)包括持續(xù)腦電圖的檢測。

3.3 遠(yuǎn)期影響分析 咖啡因具有腦白質(zhì)的保護(hù)作用[21]。但Vesoulis等[20]指出高負(fù)荷劑量咖啡因可降低大腦的血流速度。研究提示每天稍高劑量的咖啡因有助于極低出生體重兒神經(jīng)發(fā)育[22]。有研究對287名早產(chǎn)兒隨機(jī)接受咖啡因(維持量20 mg/kg或5 mg/kg)治療，通過Griffiths智力發(fā)育量表評估1歲時認(rèn)知、氣質(zhì)以及2歲時行為發(fā)育，結(jié)果顯示兩組間氣質(zhì)和行為評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而高劑量組認(rèn)知發(fā)育評分顯著高于低劑量組，且發(fā)現(xiàn)在6周齡時主要腦部異常(RR=0.43，95%CI0.16～1.20，P=0.11)無臨床意義，而高劑量組在糾正年齡12月齡時總發(fā)育商評分(MD=4.40，95%CI0.52～8.28，P=0.03)具有明顯優(yōu)勢[8]。有文獻(xiàn)探究了高劑量咖啡因?qū)h(yuǎn)期腦白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)的影響，利用磁共振成像和神經(jīng)評估量表比較2歲時患兒神經(jīng)發(fā)育，結(jié)果表明高低劑量咖啡因?qū)純?歲時的神經(jīng)發(fā)育無差異，也未減少腦白質(zhì)的損傷[14]。Firman和Gray[23]對218例早產(chǎn)兒(<28周)予以咖啡因(高劑量：負(fù)荷量80 mg/kg，維持量20 mg/kg；低劑量：負(fù)荷量20 mg/kg，維持量20 mg/kg)干預(yù)至糾正年齡34～36周，出院前進(jìn)行常規(guī)顱腦超聲檢查和神經(jīng)運(yùn)動行為評估，結(jié)果表明高劑量組未發(fā)現(xiàn)小腦出血和神經(jīng)系統(tǒng)異常，并對部分患兒(高劑量組86例，低劑量組42例)隨訪2年，兩組在語言或運(yùn)動得分、神經(jīng)感覺運(yùn)動發(fā)育評估或腦癱發(fā)病率方面無差異。神經(jīng)系統(tǒng)異常與早產(chǎn)程度(出生體重、胎齡及圍生期其他危險因素)也相關(guān)[24-25]。因此，咖啡因劑量對早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)的影響仍需更多的研究來證實。

本研究Meta分析表明高劑量咖啡因(負(fù)荷量 20～80 mg/kg，維持量 10～30 mg/kg)能促進(jìn)AOP患兒拔管、減少BPD和呼吸暫停的發(fā)生，縮短呼吸支持時間，對神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)期作用仍未明確，但應(yīng)注意發(fā)生心動過速(>180次/min)及喂養(yǎng)不耐受的風(fēng)險。高劑量組咖啡因具有較好的臨床療效及安全性，但由于本研究存在納入文獻(xiàn)數(shù)量少、樣本量不足、干預(yù)劑量及納入標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果評估不同、結(jié)局報道不完整、更新的多中心臨床試驗少、人種不同等局限，偏倚評估風(fēng)險的存在使整個研究質(zhì)量下降。本研究存在一定程度的發(fā)表偏倚，可能與本研究納入的研究篇數(shù)少，所用資料均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，缺乏灰色文獻(xiàn)或其他傳統(tǒng)文獻(xiàn)來源的證據(jù)等有關(guān)，建議以后的研究盡可能查全，并加強(qiáng)對陰性研究結(jié)果的重視。臨床工作者要據(jù)臨床情況慎重決定咖啡因的安全劑量，關(guān)于咖啡因防治AOP的最佳劑量范圍仍需臨床中大樣本、多中心的RCTs研究來證實。