劉 超，薛東波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院微創(chuàng)膽道外科，哈爾濱 150001)

膽石癥為臨床常見(jiàn)疾病，包括膽囊結(jié)石、膽總管結(jié)石、肝內(nèi)膽管結(jié)石[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前在全球大約有10%的成年人患有膽石癥，中年婦女的發(fā)病率甚至高達(dá)15%[2]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及膳食結(jié)構(gòu)的改變，中國(guó)人脂肪的攝入量大量增加，中國(guó)也成為膽石癥大國(guó)。在西方國(guó)家及我國(guó)沿海城市，因膽石癥手術(shù)的患者已超過(guò)闌尾炎，成為普外科第一急癥。

膽囊結(jié)石按所含成分可分為膽固醇結(jié)石和膽色素結(jié)石。隨著蛋白、脂肪的攝入增加，膽囊膽固醇結(jié)石患者占比逐年上升[3]，目前超過(guò)80%的膽石癥患者為膽囊膽固醇結(jié)石。膽囊膽固醇結(jié)石雖屬良性疾病，但在治療方面仍存在很多問(wèn)題，如藥物溶石、體外超聲波碎石耗時(shí)費(fèi)力，停止治療后易復(fù)發(fā)；保膽取石術(shù)同樣存在復(fù)發(fā)問(wèn)題，手術(shù)切除膽囊也不能解決肝內(nèi)外膽管結(jié)石再生的問(wèn)題[4]。目前膽固醇結(jié)石的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，有必要對(duì)膽囊結(jié)石的成因進(jìn)行深入研究。膽固醇結(jié)石的形成是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，其形成機(jī)制大體包括膽汁中膽固醇超飽和(熱力學(xué)失衡)、成核因子致微泡穩(wěn)態(tài)失衡(動(dòng)力學(xué)失衡)和膽汁纖溶系統(tǒng)紊亂3方面因素[5]?，F(xiàn)就膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 膽固醇超飽和與熱力學(xué)失衡

膽汁是一種含類脂的水溶液，類脂成分主要包括膽固醇、膽汁酸鹽及磷脂3種[6]。正常膽囊膽汁含有大約67%的膽汁酸鹽、22%的磷脂及4%的膽固醇。脂溶性的膽固醇在膽汁中通過(guò)膽汁酸和磷脂，以微膠粒和微泡形式保持溶解狀態(tài)[7]。微膠粒直徑為5～6 μm，微泡直徑為50～100 μm。膽固醇-磷脂-膽鹽聚合的微膠粒與膽固醇-磷脂的復(fù)合微泡存在動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，可以互相轉(zhuǎn)換。膽固醇、膽汁酸鹽及磷脂三者比例失衡是導(dǎo)致結(jié)石形成的主要因素之一。膽汁酸鹽和磷脂溶解膽固醇的能力是有一定限度的，成石性膽汁包括膽固醇飽和(或)過(guò)飽和膽汁，其形成原因?yàn)楦闻K分泌的膽固醇過(guò)多或產(chǎn)生的膽汁酸和磷脂過(guò)少。在成石性膽汁中，膽固醇含量可高達(dá)8%～10%[7]。

1.1 膽囊運(yùn)動(dòng)障礙 正常膽囊的收縮運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)膽囊膽汁排放，任何原因引起的膽囊運(yùn)動(dòng)功能障礙都會(huì)導(dǎo)致膽囊內(nèi)的膽汁過(guò)度濃縮，從而導(dǎo)致膽囊結(jié)石。研究發(fā)現(xiàn)胃切除術(shù)是胃癌以及胃十二指腸潰瘍的主要治療手段，胃切除術(shù)后除常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥外，術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石也是并發(fā)癥之一，影響患者的生活質(zhì)量甚至需要二次手術(shù)治療[8]。解剖生理學(xué)證實(shí)迷走神經(jīng)肝膽支能夠促進(jìn)膽囊運(yùn)動(dòng)與收縮，同時(shí)降低Oddi括約肌張力,促進(jìn)膽汁排放[9]。研究發(fā)現(xiàn)在胃切除術(shù)中損傷迷走神經(jīng)的分支肝膽支后，術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石的概率增加[10]。Yi等[11]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，保留支配膽囊的迷走神經(jīng)動(dòng)物較沒(méi)有保留該神經(jīng)的動(dòng)物能更有效預(yù)防胃切除術(shù)后膽囊結(jié)石的形成。因此，保留迷走神經(jīng)肝膽支對(duì)促進(jìn)膽囊收縮、減輕膽汁淤積與膽固醇濃縮起重要作用。

1.2 膽固醇代謝紊亂 肝臟功能代謝紊亂在膽囊結(jié)石形成的過(guò)程中起重要作用。在機(jī)體內(nèi)對(duì)膽固醇的合成、分解、吸收轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行有效調(diào)控可以使體內(nèi)膽固醇達(dá)到平衡。大致調(diào)節(jié)過(guò)程如下：①人體內(nèi)的膽固醇絕大部分是通過(guò)自身合成的，其合成的主要場(chǎng)所是肝臟。該途徑的具體步驟：首先乙酰輔酶A在乙酰硫解酶和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶的催化下生成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A，然后在酶的作用下還原成甲羥戊酸。該酶是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶，是一種重要的限速酶。甲羥戊酸經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的反應(yīng)合成鯊烯，鯊烯催化成羊毛甾醇，最后轉(zhuǎn)化成膽固醇。他汀類藥物降低血中膽固醇是通過(guò)降低膽固醇合成的限速酶活性實(shí)現(xiàn)的[12]。②提高肝臟膽固醇分解代謝的限速酶膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)活性可降低體內(nèi)膽固醇濃度。膽酸是膽固醇的分解產(chǎn)物,體內(nèi)主要以?；悄懰猁}和甘氨膽酸鹽的形式存在，并參與肝腸循環(huán)[13]。③抑制小腸膽固醇吸收、促進(jìn)膽固醇外排可降低膽固醇。小腸對(duì)膽固醇吸收轉(zhuǎn)運(yùn)主要由核受體肝臟X受體調(diào)控,激活的肝臟X受體能夠促進(jìn)膽固醇吸收、流出、轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌相關(guān)基因的表達(dá)。目前,降低膽固醇的治療靶點(diǎn)[14]及作用機(jī)制是通過(guò)降低3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的活性來(lái)減少膽固醇的合成，抑制尼曼-匹克C1型類似蛋白1的轉(zhuǎn)運(yùn)功能來(lái)減少膽固醇的吸收，提高CYP7A1的活性使膽固醇快速向膽汁酸轉(zhuǎn)化[12]。

1.3 膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn) 膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)是體內(nèi)清除膽固醇的唯一機(jī)制,對(duì)維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)具有積極意義[15]。膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，大體機(jī)制是先形成高密度脂蛋白顆粒，再由ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至高密度脂蛋白顆粒，從而清除體內(nèi)的膽固醇。高密度脂蛋白顆粒是由兩種物質(zhì)在細(xì)胞外結(jié)合形成的，這兩種物質(zhì)是載脂蛋白A1和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1[16]。目前研究已經(jīng)證實(shí)miR-33可以通過(guò)調(diào)節(jié)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1達(dá)到清除膽固醇的目的，miR-33同時(shí)能夠抑制CYP7A1、ATP結(jié)合盒亞家族B成員11(ATP binding cassette subfamily B member 11，ABCB11)、腺苷三磷酸酶磷脂運(yùn)輸8 b1基因調(diào)控膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程影響膽酸的合成[17]。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體位于毛細(xì)膽管膜區(qū)域。ABCB11轉(zhuǎn)運(yùn)體、ABCB4轉(zhuǎn)運(yùn)體和ATP結(jié)合盒亞家族G成員(ATP binding cassette subfamily G member,ABCG)5/8異二聚體轉(zhuǎn)運(yùn)體分別負(fù)責(zé)膽鹽、磷脂和膽固醇的分泌。研究發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)石患者的ABCG5/ABCG8基因表達(dá)增加[18]。在動(dòng)物模型中，敲除ABCB11、ABCB4基因可影響膽汁脂質(zhì)的分泌，并導(dǎo)致膽固醇過(guò)飽和膽汁的形成[19]。

1.4 代謝紊亂綜合征 患有代謝紊亂綜合征的患者由于對(duì)胰島素的抵抗，體內(nèi)膽固醇的平衡會(huì)受到影響，一方面由于代謝的紊亂，膽固醇在體內(nèi)的自身生成會(huì)相應(yīng)增加，另一方面膽汁酸的生成過(guò)程受到抑制導(dǎo)致膽汁酸相應(yīng)減少。此消彼長(zhǎng)的情況下，溶解于膽汁中的膽固醇會(huì)極大增加[20]。膽鹽、膽固醇、磷脂等構(gòu)成膽汁的主要成分失去正常的成分占比，儲(chǔ)存在膽囊內(nèi)膽汁中的過(guò)多膽固醇會(huì)附著在膽囊黏膜表面，形成膽囊息肉和膽囊結(jié)石。脂肪肝和脂肪肝并發(fā)膽石癥患者體內(nèi)瘦素水平普遍高于正常人,瘦素與胰島素的關(guān)系密切，彼此之間通過(guò)體內(nèi)與其相關(guān)的雙向反饋內(nèi)分泌軸相互影響使內(nèi)分泌軸保持平衡,兩者任何一方或雙方在體內(nèi)的含量升高或發(fā)生抵抗時(shí)，該內(nèi)分泌軸就會(huì)失去現(xiàn)有的平衡,導(dǎo)致惡性循環(huán)[21]。瘦素可以改變膽汁中的成分占比[22]。腰圍增加、三酰甘油升高、高密度脂蛋白降低被證實(shí)是膽囊結(jié)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素[22]。

2 微泡穩(wěn)態(tài)失衡與動(dòng)力學(xué)失衡

在毛細(xì)膽管中，膽固醇與親水的磷脂形成穩(wěn)定的單層微泡。其能穩(wěn)定地承載膽固醇，另一種穩(wěn)定的載體是微膠粒，微膠粒是由單層微泡結(jié)合膽汁酸生成。當(dāng)膽汁中膽固醇的濃度升高超出兩者的承載能力時(shí)，單層微泡轉(zhuǎn)變成不穩(wěn)定的復(fù)合微泡。復(fù)合微泡易破裂釋放出疏水的膽固醇，最終聚集形成結(jié)晶與結(jié)石。膽鹽調(diào)節(jié)單層微泡與微膠粒之間的動(dòng)態(tài)平衡。微泡相的膽固醇易于結(jié)晶析出，形成膽固醇性結(jié)石，而微膠粒相的膽固醇相對(duì)較穩(wěn)定，能夠大大降低膽汁的成石性，但是微膠粒溶解膽固醇的能力遠(yuǎn)小于微泡，這就增加了膽固醇結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)膽鹽能夠促使微泡相膽固醇向微膠粒相轉(zhuǎn)移，因此加大膽鹽濃度能夠有效降低膽固醇性結(jié)石的形成[23]。同時(shí)“微泡”也是膽固醇結(jié)晶析出及沉淀發(fā)生的場(chǎng)所，而微膠粒中的膽固醇并不直接聚合形成膽固醇結(jié)晶。許多過(guò)飽和膽汁樣本中不出現(xiàn)膽固醇結(jié)晶的原因可能是它們含有豐富的微泡。但當(dāng)微泡相膽固醇過(guò)飽和(即膽固醇∶卵磷脂摩爾比>1)時(shí)，微泡極不穩(wěn)定而易凝聚，利于膽固醇結(jié)晶析出。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)部分正常人膽囊膽汁中的膽固醇也是過(guò)飽和的，其中未檢測(cè)出膽固醇結(jié)晶[23]。以上研究表明膽汁中的膽固醇處于飽和狀態(tài)不是形成膽固醇結(jié)石的唯一條件，必然還有其他促成核因子的參與。研究發(fā)現(xiàn)，膽汁中存在著促/抑成核因子動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)[23]。公認(rèn)的促成核蛋白[24]包括刀豆凝集素A結(jié)合蛋白(磷脂酶C、免疫球蛋白、α-1酸性糖蛋白、氨肽酶N等)和非刀豆凝集素A結(jié)合蛋白(黏液性糖蛋白、某些鈣結(jié)合蛋白等)；抑成核蛋白[25]則包括載脂蛋白A1和A2、磷脂酶A2、膽汁分泌性IgA、骨橋蛋白[26]等。研究發(fā)現(xiàn)[23],促成核蛋白和抑成核蛋白起到促/抑成核作用的機(jī)制是通過(guò)其自身的疏水性和親水性對(duì)微泡和微膠粒的穩(wěn)定性形成影響，同時(shí)干擾微泡和微膠粒對(duì)膽固醇的溶解。在膽汁類脂熱力學(xué)體系失衡的基礎(chǔ)上，促/抑成核因子動(dòng)力學(xué)失衡在膽石形成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3 凝血纖溶功能紊亂在膽固醇結(jié)石形成中的作用

1969年，Okamo對(duì)人類膽囊中的膽汁進(jìn)行研究證實(shí)了膽汁中纖溶酶激活物-膽激酶的存在[27]。近年來(lái)相繼又有學(xué)者對(duì)人類膽囊中的膽汁進(jìn)行研究，證實(shí)了凝血-抗凝系統(tǒng)[28]和纖溶因子的存在。葉生愛(ài)等[29]在膽囊膽固醇結(jié)石中發(fā)現(xiàn)大量纖維蛋白骨架，所有膽固醇結(jié)晶都鑲嵌在其網(wǎng)眼中。唐兆賀等[30]研究發(fā)現(xiàn)成石膽汁中含有大量的組織因子和纖維蛋白，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)組織因子外源凝血激活途徑的啟動(dòng)者是凝血酶原的激活者，兩者共同作用導(dǎo)致纖維蛋白的大量生成。同時(shí)，還在上述膽汁中發(fā)現(xiàn)纖溶酶原激活物抑制物1和2的含量增高，其抑制了纖溶酶的激活，使纖溶活性并未相應(yīng)增強(qiáng)，膽汁處于一種高凝、低抗凝和相對(duì)低纖溶狀態(tài)，最終導(dǎo)致交聯(lián)纖維蛋白的大量累積并參與膽石的形成與生長(zhǎng)。凝血過(guò)程中，凝血因子的激活需要由活化的血小板膜提供磷脂表面。在有血小板參與的情況下凝血激活的速度比沒(méi)有血小板參與的情況下升高約2萬(wàn)倍[28]。進(jìn)一步研究在血小板膜表面發(fā)現(xiàn)了磷脂酰絲氨酸，并證實(shí)其是血小板能夠加快凝血激活速度的主因[28]。

對(duì)磷脂酰絲氨酸進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其主要存在于細(xì)胞膜的內(nèi)表面，細(xì)胞膜的外表面幾乎不存在，磷脂酰絲氨酸的本質(zhì)是一種磷脂[28]。在血小板活化的過(guò)程中，磷脂酰絲氨酸翻轉(zhuǎn)血小板膜的外表面，從而為凝血因子通過(guò)負(fù)電荷附著在血小板膜的外表面提供了附著位點(diǎn)，活化的血小板起到了催化加速凝血激活的作用。在凝血過(guò)程的“瀑布”式激活反應(yīng)鏈的啟動(dòng)、維持和終止階段都需要細(xì)胞膜表面磷脂酰絲氨酸的參與，見(jiàn)圖1。研究發(fā)現(xiàn)，成石膽汁的凝血激活過(guò)程并無(wú)血小板的參與，而微泡含有大量磷脂成分，可能參與凝血通路的激活[27]。

4 磷脂微泡與凝血激活

膽固醇結(jié)晶主要在微泡中產(chǎn)生，微泡中膽固醇的含量較高。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原存在于微泡的“泡”相蛋白中，細(xì)胞、血小板的泡膜成分也與微泡一致，磷脂酰絲氨酸等成分都存在其中[31-32]。故推測(cè)可能是微泡提供了凝血激活過(guò)程所需的磷脂表面。葉生愛(ài)等[27]的研究也初步證實(shí)了這一猜測(cè)，他們用提取的膽汁微泡提供凝血活性表面進(jìn)行活化部分凝血活酶時(shí)間檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論在膽石患者組還是非膽石患者組中都能形成凝膠塊，而在無(wú)微泡的對(duì)照組中則無(wú)凝血發(fā)生。凝血激活過(guò)程在膽石形成過(guò)程中發(fā)揮多大作用以及微泡在膽石形成過(guò)程中發(fā)揮哪些作用還有待深入研究。

PS:磷脂酰絲氨酸；TF:組織因子；Tenase complex：內(nèi)源性途徑因子X(jué)酶復(fù)合物

圖1 PS在凝血通路中的作用示意圖

5 膽固醇結(jié)石相關(guān)蛋白

膽固醇結(jié)石的形成是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，通過(guò)對(duì)膽固醇結(jié)石成因的研究，人們發(fā)現(xiàn)相關(guān)蛋白對(duì)膽固醇結(jié)石的形成起重要作用[33]。如膽甾醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是血漿脂蛋白之間脂質(zhì)交換和逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的重要因素。通過(guò)調(diào)節(jié)膽甾醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以有效影響膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[33]。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是表達(dá)于細(xì)胞膜和部分細(xì)胞器的一種重要的膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白，其主要功能是將細(xì)胞內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外與高密度脂蛋白結(jié)合，從而降低細(xì)胞內(nèi)的膽固醇負(fù)荷，調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)代謝[34]。7α-羥化酶是膽汁酸合成的限速酶,7α-羥化酶的基因多態(tài)性與血脂水平又存在一定的關(guān)聯(lián)[35]。載脂蛋白[36]是構(gòu)成血漿脂蛋白的重要組分，賦予脂類以可溶的形式，并在血漿脂蛋白代謝中起重要作用：①促進(jìn)脂類運(yùn)輸；②調(diào)節(jié)酶活性；③引導(dǎo)血漿脂蛋白與細(xì)胞表面受體結(jié)合。載脂蛋白是功能上極其活躍的一組血漿蛋白質(zhì)。

目前發(fā)現(xiàn)了許多與膽固醇結(jié)石形成相關(guān)的蛋白。但是相關(guān)研究只是注重個(gè)別蛋白對(duì)于膽固醇結(jié)石的形成有哪些影響，并未從總體上研究與膽固醇結(jié)石形成的相關(guān)蛋白，同時(shí)對(duì)于這些相關(guān)蛋白之間是否有一定的關(guān)聯(lián)性也沒(méi)有進(jìn)行深入研究。為全面展示與膽固醇結(jié)石形成有關(guān)蛋白的研究進(jìn)展，利用文獻(xiàn)挖掘技術(shù)對(duì)Pubmed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查詢，最終得到14個(gè)與膽固醇結(jié)石發(fā)病相關(guān)的已知肝臟蛋白。進(jìn)一步利用GO(Gene ontology)數(shù)據(jù)庫(kù)將具有相同GO功能注釋的蛋白通過(guò)注釋術(shù)語(yǔ)連接起來(lái)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)(圖2)，發(fā)現(xiàn)這些蛋白絕大多數(shù)與脂類代謝相關(guān)。

國(guó)內(nèi)外運(yùn)用組學(xué)技術(shù)[37]研究膽石癥成因的報(bào)道還較少見(jiàn)。對(duì)易患結(jié)石小鼠和不易患結(jié)石小鼠的肝組織進(jìn)行比較的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，差異表達(dá)的基因主要集中于脂類代謝、氧化應(yīng)激、免疫炎癥反應(yīng)、凋亡等功能通路[31，38-39]。Zhou等[41]將1例膽固醇結(jié)石患者的膽汁分別利用二維電泳技術(shù)/質(zhì)譜技術(shù)、二維電泳-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)兩種蛋白組學(xué)技術(shù)進(jìn)行研究分析，結(jié)果分別有48和218種蛋白質(zhì)被鑒定出來(lái)。張殿彩等[41]采用二維電泳技術(shù)/質(zhì)譜技術(shù)比較蛋白組學(xué)技術(shù)研究膽固醇結(jié)石患者膽囊的膽汁微泡相與微膠粒相的蛋白質(zhì)表達(dá)譜的差異，結(jié)果成功鑒定出差異表達(dá)蛋白質(zhì)8個(gè)，6個(gè)蛋白在微泡相中表達(dá)上調(diào)，2個(gè)下調(diào)。膽固醇結(jié)石發(fā)生機(jī)制的研究將會(huì)成為新熱點(diǎn)，對(duì)預(yù)防和治療發(fā)揮指導(dǎo)作用。

6 結(jié) 語(yǔ)

膽囊結(jié)石的患者日益增多，目前膽囊結(jié)石的病因及機(jī)制尚不十分清楚，闡明疾病的發(fā)生機(jī)制對(duì)預(yù)防和治療疾病意義重大。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石的形成與膽汁膽固醇超飽和、微泡穩(wěn)態(tài)失衡，膽汁中凝血纖溶功能紊亂相關(guān)。通過(guò)降低膽汁中膽固醇濃度，維持促/抑成核因子的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)可以有效較少膽固醇結(jié)石的發(fā)生。目前僅闡述了凝血激活過(guò)程和微泡在膽石形成過(guò)程中起到的部分作用，深入研究?jī)烧叩淖饔脤?duì)闡明膽石癥的病因及機(jī)制具有重要意義，同時(shí)有助于預(yù)防膽固醇結(jié)石的發(fā)生。

圖2 與膽囊膽固醇結(jié)石相關(guān)的蛋白及GO注釋可視化關(guān)系

ANK1:錨蛋白1；NR1H4:核受體亞科1 H組的成員4；CYP7A1:膽固醇7α-羥化酶；ABCB11：ATP結(jié)合盒亞科11 B成員；ABCB4:ATP結(jié)合盒亞科4B成員；UGT1A1:UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移家庭成員1 A1；GFTR:囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白；G6PD:葡萄糖-6-磷酸脫氫酶；HBB:血紅蛋白β亞基；APOB:載脂蛋白B；APOA1：載脂蛋白A1；APOC1:載脂蛋白C1；CETP:膽甾醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；LRPAP1:低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1；signal transduction：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；bile acid metabolic process：膽汁酸代謝過(guò)程；bile acid biosynthetic process：膽汁酸生物合成過(guò)程；xenobiotic metabolic process：異生素代謝過(guò)程；response to drug：對(duì)藥物的反應(yīng)；response to lipopolysaccharide：對(duì)脂多糖的反應(yīng)；transmembrane transport：跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；transport：運(yùn)輸；cellular response to hormone stimulus：細(xì)胞對(duì)激素刺激的反應(yīng)；cholesterol biosynthetic process：膽固醇生物合成過(guò)程；cholesterol homeostasis：膽固醇體內(nèi)平衡；steroid metabolic process：類固醇代謝過(guò)程；lipid metabolic process：脂質(zhì)代謝過(guò)程；cellular lipid metabolic process：細(xì)胞脂質(zhì)代謝過(guò)程；cholesterol transport：膽固醇運(yùn)輸；cholesterol efflux：膽固醇流出；very low density lipoprotein particle assembly：極低密度脂蛋白顆粒組裝；low density lipoprotein particle remodeling：低密度脂蛋白顆粒重塑；positive regulation of cholesterol esterification：膽固醇酯化的正調(diào)節(jié)；negative regulation of very low density lipoprotein particle clearance：非常密度脂蛋白顆粒清除的負(fù)調(diào)節(jié)；phospholipid efflux：磷脂外排；high density lipoprotein particle remodeling:高密度脂蛋白顆粒重塑；cholesterol metabolic process:膽固醇代謝過(guò)程；lipoprotein metabolic process:脂蛋白代謝過(guò)程；triglyceride metabolic process:三酰甘酯代謝過(guò)程；reverse cholesterol transport:逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)；lipid transport:脂質(zhì)運(yùn)輸；platelet activation:血小板活化；receptor mediated endocytosis:受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用；blood coagulation:血液凝固；黃三角：檢索到的與膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)病相關(guān)的蛋白，黃三角越大表示該蛋白與膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)生的關(guān)聯(lián)程度越高；紅圓圈:與膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)病及上述蛋白均相關(guān)的GO功能注釋(主要涉及生物學(xué)過(guò)程和分子功能)；黃三角與紅圓圈之間的連線表示該蛋白參與該功能或生物學(xué)過(guò)程