呂朝海,覃壽明

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,南寧 530021)

肺癌是目前全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，雖然影像學(xué)對(duì)肺癌的診斷具有較高的敏感性，但病理才是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，且病理結(jié)果可指導(dǎo)制訂正確的治療方案。纖維支氣管鏡(fiberoptic bronchoscopy,FB)是一種微創(chuàng)診斷工具，能直接、快速、有效地獲取組織、細(xì)胞進(jìn)行病理診斷，且并發(fā)癥少，能顯著提高肺癌診斷的陽(yáng)性率。1968年，Ikeda等[1]首次介紹了FB。隨著技術(shù)發(fā)展，窄帶成像(narrow band imaging，NBI)、自熒光支氣管鏡(auto-fluorescence bronchoscopy，AFB)、支氣管內(nèi)超聲(endobronchial ultrasound，EBUS)、虛擬支氣管鏡、電磁導(dǎo)航支氣管鏡、細(xì)胞內(nèi)鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)、光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)等[2-4]應(yīng)用于臨床，呼吸科醫(yī)師可以利用這些技術(shù)對(duì)肺部病變部位進(jìn)行定位、刷檢、肺泡灌洗、活檢，其中NBI、AFB提高了肺癌尤其是周?chē)头伟┑脑\斷率，利用內(nèi)鏡下特殊成像技術(shù)對(duì)病灶進(jìn)行良惡性初步判斷?，F(xiàn)就支氣管鏡技術(shù)在肺癌診斷中的應(yīng)用予以綜述，以提高呼吸科醫(yī)師對(duì)FB技術(shù)及其在肺癌診斷中地位的認(rèn)識(shí)。

1 普通白光支氣管鏡

普通白光支氣管鏡(white light bronchoscopy, WLB)是一種利用白光觀察支氣管黏膜的異常改變進(jìn)行初步診斷并在病灶處取樣，然后送檢組織病理、細(xì)胞學(xué)、分子病理、突變基因檢測(cè)等檢查進(jìn)一步明確診斷，以指導(dǎo)臨床治療和提高療效的常規(guī)呼吸內(nèi)鏡技術(shù)。WLB是肺癌診斷中最常用的基礎(chǔ)內(nèi)鏡技術(shù)，De Roza等[5]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，WLB對(duì)于周?chē)头伟┑脑\斷率為80.1%，但對(duì)直徑≤2 cm病灶的診斷率較直徑>2 cm病灶低，借助多層螺旋CT及多平面重建技術(shù)有助于檢查路徑規(guī)劃，對(duì)病灶進(jìn)行更加準(zhǔn)確的解剖定位，從而提高小病灶肺癌的診斷陽(yáng)性率。WLB應(yīng)用于臨床的時(shí)間最早，技術(shù)最成熟，臨床醫(yī)師積累的經(jīng)驗(yàn)也最多，此后的支氣管鏡新技術(shù)均是在該技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。隨著管徑越來(lái)越細(xì)支氣管鏡的發(fā)展，更靠近肺外周的可疑腫瘤性病灶實(shí)現(xiàn)可視化，病變部位的組織更容易獲取，從而提高了WLB對(duì)肺癌的診斷效能。雖然目前已有很多新的支氣管鏡技術(shù)應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病的診治，但WLB仍是肺癌診斷中最重要的一種技術(shù)手段。

2 NBI

NBI是一種利用窄帶光譜(其中藍(lán)光波長(zhǎng)為390～445 nm，綠光波長(zhǎng)為530～550 nm)能精確觀察支氣管黏膜上皮形態(tài)和上皮下血管網(wǎng)形態(tài)的內(nèi)鏡技術(shù)，其中藍(lán)光波觀察支氣管黏膜淺層血管更清晰，而綠光波能更清晰地觀察深層的血管。該技術(shù)在新生血管檢測(cè)中具有重要價(jià)值，因?yàn)樾律苁前┌l(fā)生的重要組成部分，利用NBI下支氣管黏膜的顏色、形態(tài)及黏膜表層血管的分布密度與形態(tài)差異進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，癌變可能性越大，因此使用NBI有助于提高肺癌的診斷率，減少漏診、誤診情況的發(fā)生。有研究者認(rèn)為，NBI中點(diǎn)狀、曲折、擴(kuò)張或不連貫血管提示黏膜異常，點(diǎn)狀血管提示腺癌可能性大，曲折、不連貫血管模式與鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)性更高[6]。然而，關(guān)于血管模式與肺癌類(lèi)型的相關(guān)性需要更多的證據(jù)支持。NBI對(duì)早期及非浸潤(rùn)性肺癌的檢測(cè)具有良好的敏感性，其較WLB具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但兩者在特異性方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。Advani等[8]的臨床研究顯示，NBI的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均優(yōu)于WLB。有研究得出，NBI在檢測(cè)氣道惡性病灶方面優(yōu)于AFB，而NBI技術(shù)整合到WLB中，在WLB下支氣管黏膜異常的部位切換至NBI能提高癌前病變、早期肺癌的檢出率，且安全、經(jīng)濟(jì)實(shí)用[9]。

3 AFB

AFB利用正常和異常支氣管黏膜不同熒光屬性來(lái)判斷病灶性質(zhì)，即正常組織表現(xiàn)為綠色熒光信號(hào)；有組織增生和原位癌的部位，圖像會(huì)偏紅色。AFB在檢測(cè)肺癌及癌前病變的敏感性方面較WLB更有優(yōu)勢(shì)，但特異性低于WLB，這種敏感性高而特異性低的情況在其他檢查方式中也存在，如胸部CT對(duì)于肺惡性小結(jié)節(jié)的診斷[10-11]。Ost[12]的研究認(rèn)為，對(duì)于肺癌高危人群，AFB的肺癌檢出效率較低劑量CT低，因此如果不聯(lián)合低劑量CT篩查，AFB不能有效降低肺癌的腫瘤相關(guān)歸因死亡率。而AFB聯(lián)合NBI可以在一定程度上提高肺癌檢測(cè)的敏感性和特異性[13]。雖然聯(lián)合診斷技術(shù)展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但目前這兩項(xiàng)技術(shù)尚未整合，因?yàn)闄z查過(guò)程中需更換支氣管鏡，增加了操作時(shí)間及風(fēng)險(xiǎn)、降低了患者的舒適度。而與WLB及AFB相比，高分辨率支氣管鏡配備了圖像增強(qiáng)技術(shù)，能更清楚地顯示細(xì)微的血管異常，這對(duì)于鑒別腫瘤病變具有重要的臨床意義[14]。

4 EBUS

EBUS包括徑向和線性?xún)煞N形式，可以實(shí)現(xiàn)經(jīng)EBUS-經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(transbronchial needle aspiration，TBNA)獲得支氣管及肺內(nèi)、肺門(mén)、縱隔病灶、腫大淋巴結(jié)的標(biāo)本進(jìn)行診斷，且具有并發(fā)癥少、安全性好及發(fā)生率低的優(yōu)勢(shì)[15-18]。EBUS-TBNA對(duì)小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌均具有較高的診斷陽(yáng)性率，而現(xiàn)場(chǎng)細(xì)胞學(xué)評(píng)估可以進(jìn)一步提高肺癌的診斷陽(yáng)性率，且能減少損傷和針吸活檢次數(shù)[19-22]。同時(shí)，EBUS-TBNA能提高臨床考慮肺癌而經(jīng)常規(guī)TBNA檢查結(jié)果陰性的肺癌確診率。而對(duì)于肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的病例，尤其是周?chē)筒≡钋野橛锌v隔淋巴結(jié)腫大的患者，EBUS-TBNA是獲取復(fù)發(fā)病灶組織的有效方法，且發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性小[23]。EBUS-TBNA獲取的標(biāo)本可以制作細(xì)胞學(xué)涂片、細(xì)胞蠟塊用于亞型分析和基因分型，對(duì)檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌的表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變、間變性淋巴瘤激酶基因重排具有很高的效率，但對(duì)標(biāo)本量是否能滿(mǎn)足二代測(cè)序仍有待于進(jìn)一步研究[24]。此外，EBUS聯(lián)合虛擬支氣管鏡導(dǎo)航可以提高周?chē)头伟┑脑\斷率，且可以減少使用X線定位和導(dǎo)航定位帶來(lái)的輻射傷害[25-26]。氣道內(nèi)超聲彈性成像技術(shù)是一種用于診斷氣道病變的新超聲技術(shù)，其成像可分為3型，其中1型主要是非藍(lán)色 (綠色和紅色) 圖像，考慮為良性；2型為部分藍(lán)色、部分非藍(lán)色(綠色和紅色)圖像，可能為良性，可能為惡性；3型主要是藍(lán)色圖像，考慮為惡性。同時(shí)，氣道內(nèi)超聲彈性成像技術(shù)亦可使用彈性評(píng)分來(lái)評(píng)估病灶尤其是縱隔淋巴結(jié)的良惡性，而肺癌常見(jiàn)轉(zhuǎn)移為肺門(mén)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故氣道內(nèi)超聲彈性成像技術(shù)診斷肺門(mén)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移優(yōu)于常規(guī)支氣管內(nèi)超聲[27]。

5 導(dǎo)航支氣管鏡

導(dǎo)航支氣管鏡包括虛擬支氣管鏡和電磁導(dǎo)航支氣管鏡，該技術(shù)是基于患者胸部薄層CT影像重建的三維影像，通過(guò)在支氣管鏡下將支氣管實(shí)時(shí)圖像與虛擬圖像結(jié)合，從而進(jìn)行精準(zhǔn)、快速的病灶活檢。其中，電磁導(dǎo)航支氣管鏡的優(yōu)勢(shì)是通過(guò)借助電磁場(chǎng)定位功能，能準(zhǔn)確實(shí)時(shí)地定位支氣管鏡遠(yuǎn)端與病灶的相對(duì)位置，進(jìn)一步提高病灶靶病灶的活檢成功率，從而提高肺癌的診斷陽(yáng)性率[28-29]。對(duì)于肺部結(jié)節(jié)或腫塊在CT上顯示存在支氣管空氣征，尤其是外周病灶，電磁導(dǎo)航支氣管鏡能更準(zhǔn)確地到達(dá)目標(biāo)病灶并獲取組織標(biāo)本，對(duì)于肺門(mén)及縱隔的病灶定位及活檢更為容易，從而提高診斷率[30-32]。雖然CT引導(dǎo)下的經(jīng)胸活檢評(píng)估周?chē)谓Y(jié)節(jié)較導(dǎo)航支氣管鏡檢查具有更高的診斷率，但兩者臨床相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率相似。這是因?yàn)镃T引導(dǎo)下的活檢較導(dǎo)航支氣管鏡下活檢更動(dòng)態(tài)、直視化、路徑更短[33]?？傊瑢?dǎo)航支氣管鏡能明顯提高周?chē)头伟┑拇_診率，更快速地幫助區(qū)分良惡性病灶，且避免了不必要的經(jīng)驗(yàn)性治療。

6 CLE

CLE能產(chǎn)生大小為3.5 μm的橫向分辨率，探測(cè)組織深度可達(dá)50 μm，其借助染色技術(shù)能夠產(chǎn)生高質(zhì)量的氣道黏膜共聚焦圖像和標(biāo)記，對(duì)活細(xì)胞進(jìn)行成像，實(shí)時(shí)分層觀察黏膜的顯微變化，發(fā)現(xiàn)早期黏膜病變[34]。Fuchs等[35]的研究顯示，CLE可以顯示細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤變化(靈敏度為96.0%、特異度為87.1%、準(zhǔn)確度為91.0%)。目前由于人們對(duì)疾病早期篩查認(rèn)識(shí)的提高，大量的肺部結(jié)節(jié)可以通過(guò)影像學(xué)被發(fā)現(xiàn)，而基于探針的CLE能實(shí)現(xiàn)對(duì)肺部任何部位惡性實(shí)性結(jié)節(jié)進(jìn)行成像[36]，識(shí)別肺癌氣道和肺泡的彈性蛋白組成變化，這些變化與組織病理學(xué)相關(guān)，可以提示體內(nèi)惡性變化的存在，如非小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)為脆性增加的斑駁彈性蛋白、間隔、無(wú)組織結(jié)構(gòu)碎片[37]。但共聚焦圖像與臨床病理的相關(guān)性需要更多的研究證實(shí)。

7 細(xì)胞內(nèi)鏡

細(xì)胞內(nèi)鏡能在細(xì)胞水平上實(shí)時(shí)分析黏膜結(jié)構(gòu)，如病變局部細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞排列、細(xì)胞核形態(tài)及大小、核分裂象、血管形態(tài)甚至可以看到流動(dòng)的單個(gè)紅細(xì)胞。其能通過(guò)FB的操作通道到達(dá)前端以高清圖像顯示支氣管黏膜并區(qū)別正常支氣管上皮、發(fā)育不良黏膜和鱗狀細(xì)胞癌，且圖像與體外顯微鏡下的圖像具有良好的相關(guān)性[38]。Shah等[39]認(rèn)為，與CLE相比，細(xì)胞內(nèi)鏡在技術(shù)上難度偏大，但能很好地區(qū)別正常組織與不典型增生或癌。且細(xì)胞內(nèi)鏡有望獲得類(lèi)似于常規(guī)蘇木精和伊紅染色的穩(wěn)定圖像，有望成為肺癌病理評(píng)估的有效補(bǔ)充手段，若其能取代術(shù)中冰凍切片檢查，可縮短手術(shù)時(shí)間，提高患者的舒適度，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。目前，細(xì)胞內(nèi)鏡主要用于消化系統(tǒng)疾病的診斷，如胃癌、炎性腸病[40-41]。但其在肺癌診斷方面的相關(guān)文獻(xiàn)較少，仍處于實(shí)驗(yàn)探索階段。

8 OCT

OCT具有足夠的組織穿透探測(cè)能力來(lái)檢查氣道壁各層的形態(tài)學(xué)變化，正常氣道黏膜及黏膜下層結(jié)構(gòu)均勻分布，而有腫瘤生長(zhǎng)的黏膜呈不均勻分布，正常結(jié)構(gòu)喪失?；谔结樀腛CT顯微鏡能夠識(shí)別氣道級(jí)肺泡的彈性蛋白組分的變化，而這些變化與肺癌的組織病理學(xué)有一定的相關(guān)性[37]。d′Hooghe等[42]對(duì)臨床懷疑或組織證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行OCT檢查，結(jié)果顯示其體外成像與組織學(xué)、體內(nèi)成像和組織學(xué)及體內(nèi)成像和體外成像之間顯著相關(guān)。體外研究表明，OCT輔助TBNA進(jìn)行淋巴結(jié)穿刺活檢能作為EBUS-TBNA的有效補(bǔ)充，OCT能顯示淋巴濾泡、脂肪組織、色素沉著的組織細(xì)胞和血管，區(qū)分淋巴結(jié)與相鄰的氣道壁、癌細(xì)胞亞型，但對(duì)于OCT評(píng)估體內(nèi)淋巴結(jié)的價(jià)值還需要進(jìn)一步研究[43]。而彩色多普勒光學(xué)相干斷層掃描可以提供肺內(nèi)氣道血管的三維圖像，顯示病灶的血供情況，可能有助于檢測(cè)多種氣道疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌[44]。文獻(xiàn)報(bào)道，OCT可應(yīng)用于皮膚、口腔、肺、乳腺、肝膽、胃腸道等部位惡性腫瘤的術(shù)前診斷或術(shù)中檢測(cè)，且支氣管鏡與OCT技術(shù)整合將提高肺癌的診斷水平及能評(píng)估手術(shù)切緣[45]。雖然OCT在肺癌診斷中有較大的潛在價(jià)值，但尚不能取代經(jīng)典的病理診斷，可作為一種活檢的補(bǔ)充手段，特別是對(duì)于組織標(biāo)本不足的情況。

9 小 結(jié)

肺癌是嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi), 肺癌的患病率和病死率均居首位。目前，支氣管鏡技術(shù)是用于肺部腫瘤活檢的主要技術(shù)手段之一，通過(guò)支氣管鏡檢查可獲得適合的樣本進(jìn)行個(gè)體化診斷，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療。支氣管鏡與放射學(xué)、超聲學(xué)、導(dǎo)航技術(shù)、其他顯微成像技術(shù)等相結(jié)合，提高了其在肺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值。雖然每種技術(shù)均有自身的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也存在自身缺陷，但不同支氣管鏡技術(shù)的聯(lián)合使用較單項(xiàng)技術(shù)能提高肺癌的診斷效能，具有安全、并發(fā)癥少的優(yōu)勢(shì)，且能指導(dǎo)臨床制訂治療方案，縮短患者接受正確治療的時(shí)間，提高患者的生存率。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展與成熟，期待能通過(guò)FB實(shí)現(xiàn)肺癌的早期篩查、早期診斷、早期治療，從而提高肺癌患者的總體生存期。