2004年我國國家衛(wèi)生計生委印發(fā)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2015年8月，將《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》對《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》進(jìn)行全面的取代。不同于2004年時提出的版本，2015年版本對于相關(guān)的內(nèi)容實施了修改，其中包括了各類細(xì)菌性感染的治療原則，即把萬古霉素和去甲萬古霉素改成了糖肽類的內(nèi)容。我國應(yīng)用的糖肽類藥物涵蓋替考拉寧以及去甲萬古霉素、萬古霉素，因此，實質(zhì)上僅將替考拉寧新增添。對于藥動學(xué)以及藥效學(xué)的考慮，替考拉寧同萬古霉素兩種藥物之間存在明顯的不同。作為嚴(yán)重的威脅病人生命安全的疾病，感染性心內(nèi)膜炎(IE)在對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎中屬于一種重要的治療舉措。萬古霉素和去甲萬古霉素為2004年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中的指導(dǎo)原則，而在2015年時，《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》將指導(dǎo)原則替換成了糖肽類。本項研究對于替考拉寧在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染性心內(nèi)膜炎的應(yīng)用評價情況進(jìn)行探討，分析是否可以把替考拉寧在因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染性心內(nèi)膜炎疾病中進(jìn)行應(yīng)用治療。

1 相關(guān)指南、共識推薦舉措

分析2014年—2015年國內(nèi)外相關(guān)指南、共識，2015年版指導(dǎo)原則對于由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染性心內(nèi)膜炎的推薦舉措，在此期間提出存在不一致的具有爭議性的問題，即治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染性心內(nèi)膜炎疾病期間能不能采取替考拉寧進(jìn)行治療？提出關(guān)鍵的問題以后，通過網(wǎng)絡(luò)等途徑查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，包括國內(nèi)和國外的文獻(xiàn)，評價時在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、監(jiān)測治療藥物濃度以及給藥的方式、替考拉寧在心臟贅生物的分布幾大角度實施。

進(jìn)行文獻(xiàn)查找，檢索文獻(xiàn)為電子檢索和手工檢索，計算機(jī)檢索的內(nèi)容為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase等等，檢索時限是數(shù)據(jù)庫建庫至2016年10月。英文檢索關(guān)鍵詞包括TDM、MRSA、teicoplanin、endocarditis等；中文檢索關(guān)鍵詞為心內(nèi)膜炎、替考拉寧、糖肽、血藥濃度、萬古霉素等。

2 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

感染性心內(nèi)膜炎屬于對人類身體健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害的疾病之一，革蘭陽性菌是其主要的致病菌。一旦產(chǎn)生了多重耐藥菌問題，則勢必會導(dǎo)致治療的難度加大。近些年來，國內(nèi)和國外均通過相關(guān)的研究，將感染性心內(nèi)膜炎治療的指南或者共識內(nèi)容進(jìn)行制定以及更新。在2014年時，我國提出了《成人感染性心內(nèi)膜炎預(yù)防、診斷和治療專家共識》[1]，在2015年版指導(dǎo)原則中將感染性心內(nèi)膜炎治療原則實施更新。國外方面，2015年時歐洲心臟病學(xué)會將《感染性心內(nèi)膜炎管理指南》進(jìn)行調(diào)整和更新[2]，另外同年美國心臟病學(xué)會對于《成人感染性心內(nèi)膜炎：診斷、抗菌治療和并發(fā)癥處理》進(jìn)行更新[3]。有醫(yī)院(Johns Hopkins醫(yī)院)提出2015年—2016年抗菌指南，并且涵蓋了治療感染性心內(nèi)膜炎的主要性原則。對由于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的自體瓣膜心內(nèi)膜炎治療中，只有2015版指導(dǎo)原則中提出了應(yīng)用糖肽類，但是在其他的指南以及共識均只是針對萬古霉素的應(yīng)用進(jìn)行推薦。詳見表1。

表1 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的自體瓣膜心內(nèi)膜炎的治療情況

由于在當(dāng)前替考拉寧還未在美國進(jìn)行上市，所以2015年時的美國心臟病學(xué)會指南中、Johns Hopkins醫(yī)院指南內(nèi)未進(jìn)行推薦。在1989年時，替考拉寧首先在意大利進(jìn)行上市，應(yīng)用的時間已經(jīng)達(dá)到了20年之久，并且替考拉寧在我國的應(yīng)用時間也已經(jīng)具有10年之久，但是在2014年和2015年的國內(nèi)共識、歐洲心臟病學(xué)會內(nèi)都未作為推薦的藥物。

最先上市應(yīng)用替考拉寧的國家是意大利，在2010年，對于診斷以及治療血流感染和感染性心內(nèi)膜炎中的存在爭議性的問題便已提出[4]。在共識內(nèi)，提出的問題涵蓋諸多方面，諸如：相較于萬古霉素藥物治療革蘭陽性菌引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎而言，應(yīng)用替考拉寧是否具備相同的療效，同時治療期間可否將不良反應(yīng)問題進(jìn)行減少。此共識包括的研究內(nèi)容為19項，但是對于替考拉寧、萬古霉素治療感染性心內(nèi)膜炎的治療效果情況進(jìn)行對比的研究僅具有兩項。有學(xué)者提出隨機(jī)和雙盲的研究結(jié)果中顯示，予以革蘭陽性菌所致血流感染病例涵蓋一些感染性心內(nèi)膜炎病例，實施萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)劑量、替考拉寧治療方案[5]。但是此研究最終沒有繼續(xù)進(jìn)行而結(jié)束，主要的因素即為在替考拉寧組內(nèi)的病人，成功率更低。在中期階段，通過分析顯示，對于左心感染性心內(nèi)膜炎實施替考拉寧治療的失敗概率存在統(tǒng)計學(xué)意義。另外，有學(xué)者對于萬古霉素和替考拉寧實施治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的染性心內(nèi)膜炎疾病進(jìn)行研究，選取的病例數(shù)是51例[6]，結(jié)果表明，萬古霉素組的36例病人住院期間死亡率為42%，15例替考拉寧組的病人住院期間死亡率為47%；萬古霉素組的細(xì)菌清除失敗率是34%，替考拉寧組的細(xì)菌清除失敗率是40%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。意大利共識推薦意見指出，進(jìn)行右心感染性心內(nèi)膜炎治療期間，替考拉寧同萬古霉素具備了同樣的成效，實施治療左心感染性心內(nèi)膜炎過程中，在應(yīng)用負(fù)荷劑量6 mg/kg每12 h 3次同樣的給藥方式以后，予以6 mg/(kg·d)的維持治療方案，結(jié)果顯示治療成效明顯的低于萬古霉素的效果。

在2010年之后，查閱到了有關(guān)于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染性心內(nèi)膜炎的文獻(xiàn)資料包括3篇。有研究指出，1例57歲男性病人被診斷成為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)左心感染性心內(nèi)膜炎的情況，由于具有腎衰的情況實施替考拉寧聯(lián)合利福平的治療方案，在經(jīng)過6周治療后，痊愈出院[7]。另外，有研究進(jìn)行分析了門診抗菌藥物腸外給藥的途徑治療感染性心內(nèi)膜炎未成功的危險因素，其間采取替考拉寧和口服抗菌藥物治療凝固酶陰性葡萄球菌以及腸球菌跟耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎、β-內(nèi)酰胺類藥物過敏病例，要確保替考拉寧的谷濃度在18 mg/L及以上[8]。在一項18例病人采取替考拉寧治療的方案中，存在失敗的病例為12例，影響治療失敗的高危因素即為實施替考拉寧治療。在對于臺灣高雄長庚醫(yī)院的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)菌血癥病人治療的研究中，研究對象共為368例，實施替考拉寧治療的病例是204例，將這些病例進(jìn)行分組，一組實施負(fù)荷劑量3次治療以后，每隔24 h進(jìn)行維持劑量6 mg/(kg·d)的治療舉措，另一組內(nèi)實施3次的負(fù)荷劑量治療以后進(jìn)行維持劑量為每12 h 6 mg/kg的方案。后一組感染性心內(nèi)膜炎以及肺炎病例具有更顯著的臨床反應(yīng)現(xiàn)象，如果為具備正常腎功能的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)菌血癥病例而言，需要將給藥替考拉寧的劑量控制為12 h 6 mg/kg舉措，并且不考慮負(fù)荷劑量、維持劑量[9]。

在我國的相關(guān)文獻(xiàn)中，對于感染性心內(nèi)膜炎實施替考拉寧治療的研究報道并不多見。在一項關(guān)于替考拉寧治療革蘭陽性球菌感染的Ⅳ期藥物臨床試驗研究中[10]，在156例研究對象中包含有3例感染性心內(nèi)膜炎，但本研究中并未對病原學(xué)、治療的成效情況進(jìn)行分析闡述，僅評價采取替考拉寧與萬古霉素進(jìn)行革蘭陽性菌感染病人的治療中獲得到的安全性情況，臨床隨機(jī)對照試驗具有10項，包含病人為758例，通過展開治療效果情況的Meta分析，結(jié)果顯示沒有產(chǎn)生感染性心內(nèi)膜炎病例[11]。

2.2 替考拉寧分布于贅生物中的情況 治愈感染性心內(nèi)膜炎疾病，主要目的是將心內(nèi)膜或心瓣膜贅生物內(nèi)病原微生物進(jìn)行消除。具備較高的血漿蛋白結(jié)合率是替考拉寧主要的藥動學(xué)特征，據(jù)統(tǒng)計其概率是90%～95%，其具有60 h臨床半衰期。其擁有的藥動學(xué)特性，能夠?qū)τ谠诮M織中分布情況產(chǎn)生一定的影響。在國外的一項兔感染性心內(nèi)膜炎的模型研究中，予以不同的治療方案，即分別實施靜脈輸注替考拉寧、青霉素鈉以及妥布霉素3種藥物，在30 min實施定量放射自顯影術(shù)觀察贅生物中不同藥物的分布情況。結(jié)果表明，贅生物中能夠進(jìn)行妥布霉素的相對均勻地分布[12]。在外圍的部位主要是聚集青霉素，同時能夠在贅生物的中心位置處。但是對于替考拉寧而言，僅僅是在外圍的部位進(jìn)行分布。盡管對于替考拉寧考慮到存在相對較長的半衰期情況，在2 h以后實施再次觀察，最終也僅僅使在外圍部位進(jìn)行分布。臨床試驗以及治療期間，應(yīng)用替考拉寧治療感染性心內(nèi)膜炎引發(fā)失敗的主要因素為，較高的血漿蛋白結(jié)合率、在贅生物中具有較少的分布，這屬于未成功治療的關(guān)鍵性藥動學(xué)原因[12]。

2.3 給藥方式 臨床上實施抗菌藥物治療期間，應(yīng)該嚴(yán)格遵循藥動學(xué)或者藥效學(xué)參數(shù)，對于病人的給藥策略進(jìn)行科學(xué)性制定。有研究提出對于替考拉寧的治療效果情況進(jìn)行預(yù)測的主要藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)為AUC0-24h/MIC[13]。在《英國國家處方集》中指出，進(jìn)行金黃色葡萄球菌所致感染的治療期間，需要控制替考拉寧的濃度，應(yīng)該在10 mg/L以上[14]。對于由于葡萄球菌引發(fā)的相對嚴(yán)重程度的感染問題治療時，應(yīng)該掌握替考拉寧的谷濃度在20 mg/L以上[15]。應(yīng)該將高起始負(fù)荷劑量、維持劑量予以此部分病例，并且應(yīng)展開良好的監(jiān)測血藥濃度，以便于良好的提升藥物的有效濃度。

不同于國外的關(guān)于替考拉寧的說明書，國內(nèi)提出的推薦此藥物的劑量相對較小，同時臨床醫(yī)生通常情況下也會將應(yīng)用負(fù)荷劑量情況進(jìn)行忽略，進(jìn)而大大地降低治療效果的充分實現(xiàn)[16]。應(yīng)用替考拉寧治療期間，在早期的階段實施充分的負(fù)荷劑量治療，可以對于抗感染療效產(chǎn)生重大的影響。有研究指出，每天進(jìn)行1次替考拉寧給藥，若想獲得平穩(wěn)的血藥濃度，就必須要經(jīng)過10 h才可以得到[17]。實施每隔12 h進(jìn)行負(fù)荷劑量3 d的方案，之后每天實施6 mg/kg的維持劑量展開治療，便能夠讓病人獲得盡快地療效，發(fā)揮出較高的藥物濃度[18-19]。相關(guān)研究指出，對于一般的感染情況進(jìn)行治療時，需要采取替考拉寧負(fù)荷劑量2 d時間的治療方案，也就是每12 h 6 mg/kg的劑量，但是進(jìn)行一些深部感染的治療期間，即感染性心內(nèi)膜炎等情況下，應(yīng)該予以病人高負(fù)荷劑量治療[20]。另外，采取替考拉寧進(jìn)行治療由于鏈球菌因素所引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎時，應(yīng)該進(jìn)行3 d負(fù)荷劑量治療。鑒于此種情況下，我國有關(guān)于替考拉寧的說明書中提出的負(fù)荷劑量、維持劑量，能夠降低藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)達(dá)標(biāo)率，所以也就很難得到理想的治療成效。

2.4 監(jiān)測治療藥物濃度 在意大利共識中，提出了諸多方面的具備爭議性的問題，其中還包括了治療由于革蘭陽性菌因素引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎中，對于替考拉寧和萬古霉素以及慶大霉素實施嚴(yán)密的監(jiān)測血藥濃度是否能減少治療成本以及不良的反應(yīng)情況，同時有效提升治療成效。當(dāng)前，僅具有一些證據(jù)可以證實對于感染性心內(nèi)膜炎病人治療過程中，嚴(yán)密的監(jiān)測血藥濃度至關(guān)重要。此項共識推薦了對于感染性心內(nèi)膜炎病人在治療中，加強(qiáng)監(jiān)測萬古霉素血藥濃度十分關(guān)鍵，意義重大，需要控制替考拉寧的谷濃度在20 mg/L以上，以及萬古霉素的濃度在15 mg/L～20 mg/L，進(jìn)行檢測替考拉寧的治療藥物濃度，能夠推動病人的有效治療。但是縱觀查閱到的文獻(xiàn)資料，結(jié)果顯示替考拉寧的治療藥物濃度監(jiān)測還沒有得到廣泛的實踐應(yīng)用。在英國的一項分析替考拉寧血藥濃度監(jiān)測結(jié)果表明，大部分病人應(yīng)該將初始給藥劑量進(jìn)行增加，或者科學(xué)性地把負(fù)荷劑量進(jìn)行延長，可得到良好的治療濃度效果[21]。詳見表2。

表2 替考拉寧治療藥物濃度的監(jiān)測情況

監(jiān)測好替考拉寧血藥濃度的主要舉措即為熒光偏振免疫法，另外也能夠?qū)嵤└咝б合嗌V法和液質(zhì)聯(lián)用法等進(jìn)行[22]。當(dāng)前在我國不能實施熒光偏振免疫法，主要因為還沒有替考拉寧試劑盒，查閱到的資料顯示應(yīng)用到的測定方式是高效液相色譜法[23]。此種方式應(yīng)該預(yù)處理樣品，具有較大的難度以及相對較長的時間，而且技術(shù)質(zhì)量要求更高。但是應(yīng)用液質(zhì)聯(lián)用法的方式，盡管優(yōu)勢包括便捷的樣品制備以及較快的分析速度等，但是具有昂貴的設(shè)施設(shè)備特點。以上的幾方面因素，也是導(dǎo)致推廣應(yīng)用替考拉寧藥物濃度監(jiān)測受到阻礙的重要影響因素。

3 結(jié) 語

在2004年版以及2015年版的指導(dǎo)原則內(nèi)，都沒有查找到有關(guān)的參考文獻(xiàn)，所以不能夠?qū)τ谔请念愔委熌图籽跷髁纸瘘S色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎疾病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行良好的評價。但是在2014年—2015年，國外提出關(guān)于感染性心內(nèi)膜炎治療指南的共識或者指南上，也沒有對于替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎方案予以推薦。在檢索獲得到的有關(guān)資料上觀察，對于感染性心內(nèi)膜炎實施替考拉寧治療以及對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎治療的案例不多。

感染性心內(nèi)膜炎屬于心臟內(nèi)膜表面的微生物感染，同時伴隨贅生物產(chǎn)生。作為血小板和纖維素的團(tuán)塊，在贅生物的內(nèi)部存在諸多的微生物，同時還涵蓋著較少的炎癥細(xì)胞。如果出現(xiàn)增多贅生物的情況，則具有細(xì)菌和血小板-纖維素交替沉積的薄片狀現(xiàn)象，具有更高的細(xì)菌數(shù)[24]。所以，主要治療的目標(biāo)就是能夠理想的將心內(nèi)膜或心瓣膜贅生物內(nèi)存在著的病原微生物消除掉。當(dāng)前，經(jīng)定量放射自顯影術(shù)可以顯示出，替考拉寧僅可以于贅生物的外圍位置處進(jìn)行分布，但是應(yīng)用定量放射自顯影術(shù)還是存在一定的弊端問題，如抗菌藥物屬于單次注射，沒有對于治療期間積累藥物，以及贅生物中分散藥物的情況予以重點的考慮等。所以，應(yīng)該在此方面進(jìn)行深入的研究和分析。

替考拉寧藥動學(xué)特征相對特殊，應(yīng)該實施負(fù)荷劑量方案，有效地將獲得穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間進(jìn)行減少，但是治療感染性心內(nèi)膜炎疾病期間，應(yīng)該做到及時的獲得有效血藥濃度。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的給藥途徑治療感染性心內(nèi)膜炎過程中，不容易充分地發(fā)揮出有效的濃度。目前指出的科學(xué)性給藥途徑為：將負(fù)荷給藥劑量進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑黾?；將?fù)荷給藥時間進(jìn)行有效的延長；將維持給藥劑量進(jìn)行增加。對革蘭陽性菌引發(fā)的一般性感染問題，能夠經(jīng)負(fù)荷給藥劑量或時間的有效增加，而減少獲得替考拉寧穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間。如果是因為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎疾病，還應(yīng)該將維持給藥劑量相應(yīng)增加，以提升谷濃度，并且也要加強(qiáng)監(jiān)測血藥濃度。國內(nèi)醫(yī)院僅實施高效液相色譜法方式，所以對于大量的推廣應(yīng)用替考拉寧TDM產(chǎn)生阻礙，也就限制了對于嚴(yán)重感染疾病者實施替考拉寧的應(yīng)用。

另外，近些年，達(dá)巴萬星、特拉萬星以及奧利萬星等均為新上市糖肽類藥物。美國批準(zhǔn)了以上的幾種藥物能夠在治療革蘭陽性菌引發(fā)的皮膚和軟組織感染疾病中進(jìn)行應(yīng)用。而且，特拉萬星能夠在金黃色葡萄球菌引發(fā)醫(yī)院獲得性及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎中進(jìn)行大量的應(yīng)用實踐。以上的三類藥物，都沒有批準(zhǔn)在感染性心內(nèi)膜炎疾病中進(jìn)行應(yīng)用。所以，不應(yīng)該對于全部的糖肽類藥物在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎疾病中應(yīng)用進(jìn)行推薦。

在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)方面，應(yīng)用替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎的研究相對稀缺，在已經(jīng)可以查閱的文獻(xiàn)資料中顯示，采取常規(guī)的替考拉寧藥物劑量治療感染性心內(nèi)膜炎時，失敗率相對更高。在對于嚴(yán)重性的感染情況治療過程中，應(yīng)該對于給藥途徑實施科學(xué)性的調(diào)整。但是當(dāng)前給出的說明書中顯示的給藥舉措都是相對較小的劑量，而且替考拉寧TDM沒有廣泛的應(yīng)用實踐。所以，諸多的因素都表明了治療嚴(yán)重性感染中實施替考拉寧的實際應(yīng)用較少，阻礙了此方式的普遍應(yīng)用。所以，對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引發(fā)的感染性心內(nèi)膜炎并不推薦采取替考拉寧的治療方案。