偏頭痛是一種以反復(fù)發(fā)作的單側(cè)搏動性頭痛為特點(diǎn)的常見慢性疾病，發(fā)病率在正常人群中高達(dá)18%，有關(guān)偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，偏頭痛病人卵圓孔未閉(PFO)的發(fā)病率達(dá)到了39.8%～72%[1]。而正常人群中，PFO患病率為25%[2]。在PFO病人中存在單向通路，允許右向左分流。目前關(guān)于卵圓孔未閉所致偏頭痛發(fā)病機(jī)制并不是十分清楚，推測其病理生理機(jī)制可能是血管活性物質(zhì)和微栓子經(jīng)過PFO的通道，避開了肺的過濾代謝，直接進(jìn)入動脈系統(tǒng)并且觸發(fā)了偏頭痛[3]。5-羥色胺(5-HT)是參與人體多個生理活動的重要神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)控神經(jīng)和血管反應(yīng)，是人體內(nèi)重要的致痛物質(zhì)之一；5-HT被認(rèn)為與偏頭痛具有密切關(guān)系，慢性低5-HT異常分布可能是偏頭痛發(fā)病的生化機(jī)制[4]。本研究檢測偏頭痛合并PFO病人5-HT的基礎(chǔ)水平，分析PFO封堵術(shù)前后動脈、靜脈血5-HT含量的變化及與偏頭痛發(fā)作程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 入選2013年1月—2015年1月在大連市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及心內(nèi)科門診就診和(或)住院治療的偏頭痛合并PFO病人，包括僅有偏頭痛病人、無偏頭痛病人。同時入選同期健康人為對照組。研究組1：偏頭痛合并PFO病人30例，男16例，女14例；年齡(41.4±3.6)歲；高血壓12例，糖尿病8例。研究組2：患偏頭痛而無PFO病人30例，男18例，女12例；年齡(43.1±2.1)歲；高血壓9例，糖尿病6例。對照組：無偏頭痛及PFO的健康人30名，男15名，女15名；年齡(36.7±4.3)歲；有高血壓病史5例，糖尿病病史3例。入組標(biāo)準(zhǔn)：所有偏頭痛病人診斷均符合《中國偏頭痛診斷治療指南》中偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有先兆偏頭痛病人及無先兆偏頭痛病人均入組。全部PFO病人均經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)(c-TCD)及經(jīng)食道超聲心動圖(TEE)聲學(xué)造影確診。 剔除標(biāo)準(zhǔn)：腦卒中急性期病人；有暈厥病史病人；房、室間隔缺損病人。

1.2 臨床資料與輔助檢查 入院時采集觀察對象性別、年齡、既往病史、臨床癥狀、體格檢查、頭痛影響測試問卷(HIT-6)評分、心電圖、頭CT、TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)、TTE聲學(xué)造影等資料。

1.3 c-TCD及TCD聯(lián)合TTE聲學(xué)造影 偏頭痛病人于檢查床上仰臥，在其肘靜脈留置通路，將TCD超聲探頭放置在一側(cè)顳窗，監(jiān)測一側(cè)大腦中動脈(MCA)，深度設(shè)置在50～60 mm。將2支10 mL注射器通過三通管與通路相連，一支9 mL水，一支1 mL空氣，將2支注射器來回推注，使空氣與鹽水充分混合，再將氣泡與鹽水混合物存于一支注射器，激活鹽水。將汽水混合物彈丸式(2～3 s)注射。若為陰性，則再次彈丸式注射氣水混合物，注射后5 s行Valsalva動作，監(jiān)測微氣泡信號(MB)。以10 s出現(xiàn)微氣泡信號作為陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999年威尼斯會議推薦標(biāo)準(zhǔn))。c-TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖1。在c-TCD監(jiān)測大腦中動脈的同時，將TTE探頭放置于胸前心尖部，完成c-TCD步驟，分別觀察大腦中動脈及右心系統(tǒng)有無微氣泡信號。詳見圖2。

圖1 c-TCD檢測結(jié)果

圖2 TTE右心聲學(xué)造影結(jié)果

1.4 介入封堵治療及隨訪 常規(guī)消毒、鋪單、局部麻醉經(jīng)股靜脈穿刺后，送6F右心導(dǎo)管及導(dǎo)引鋼絲→右心房→卵圓孔→左心房及左上肺靜脈，更換加硬導(dǎo)絲后，將輸送長鞘自下腔靜脈→右心房→未閉卵圓孔→左心房，經(jīng)鞘管輸送PFO封堵器進(jìn)行封堵治療。TTE判斷封堵器位置良好、穩(wěn)固且未影響心臟瓣膜功能后，釋放封堵器。阿司匹林100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d術(shù)后服用3個月，阿司匹林100 mg/d持續(xù)口服至6個月。針對研究組1偏頭痛合并PFO病人，分別于封堵術(shù)前及封堵術(shù)后3 d、1個月、3個月、6個月、12個月進(jìn)行偏頭痛HIT-6評分(參照《中國偏頭痛診斷治療指南》)。

1.5 檢測5-HT水平 對研究組1病人分別于封堵術(shù)前及封堵術(shù)后3 d、1個月、3個月、6個月、12個月，抽取動脈血及靜脈血5 mL。研究組2及對照組抽取靜脈血5 mL。采用高效液相色譜-熒光法進(jìn)行5-HT濃度測定。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床資料分析 研究組1、研究組2及對照組在性別、年齡、高血壓、糖尿病等方面進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。詳見表1。

表1 各組臨床資料比較

注：兩組各項(xiàng)比較，P>0.05

2.2 研究組1封堵術(shù)后偏頭痛癥狀改善情況 研究組1病人行PFO封堵術(shù)后3 d、1個月、3個月、6個月及12個月HIT-6評分較術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)，術(shù)后6個月及12個月與術(shù)后3 d比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見圖3。

與術(shù)前比較，*P<0.000 1

2.3 封堵術(shù)前后血漿5-HT含量變化及各組靜脈血5-HT含量比較

2.3.1 各組靜脈血5-HT比較 研究組2病人靜脈血中5-HT含量明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而研究組1靜脈血中5-HT含量與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見圖4。

與對照組比較，*P<0.05

2.3.2 研究組2封堵術(shù)前后動脈血5-HT含量變化 研究組2封堵術(shù)后3 d、1個月、3個月、6個月及12個月5-HT較術(shù)前比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，封堵術(shù)后動脈血5-HT含量明顯減少。詳見圖5。

與術(shù)前比較，*P<0.05

2.3.3 研究組2封堵術(shù)前后靜脈血5-HT含量變化 PFO封堵術(shù)后5-HT含量較術(shù)前組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，封堵術(shù)后靜脈血5-HT含量無明顯變化。詳見圖6。

圖6 研究組2封堵術(shù)前后靜脈血5-HT含量比較

3 討 論

卵圓孔未閉與偏頭痛有關(guān)，盡管有效的PFO封堵在治療偏頭痛上存在爭議，但多個研究發(fā)現(xiàn)PFO封堵可以顯著降低偏頭痛發(fā)作的總天數(shù)，有效改善癥狀[5-6]，且研究結(jié)果顯示，60%病人PFO封堵后頭痛完全緩解，20%發(fā)生頻率至少減少了50%，先兆性偏頭痛患病率和服止痛藥物病人的數(shù)量也明顯減少，卵圓孔未閉是有先兆和高強(qiáng)度偏頭痛的獨(dú)立危險因子[7]。介入封堵治療PFO可明顯減少PFO相關(guān)卒中再發(fā)、減少或治愈偏頭痛發(fā)作[8-10]。

慢性低5-HT異常分布可能是偏頭痛發(fā)病的生化機(jī)制，在高濃度時，5-HT可能會導(dǎo)致血管收縮，因此，出現(xiàn)有預(yù)兆的神經(jīng)跡象[11]。而在低濃度時可能刺激血管周的疼痛纖維通過該處一氧化氮(NO)、前列腺素、神經(jīng)肽的形成，共同導(dǎo)致血管舒張[12]。一項(xiàng)關(guān)于皮層抑制性擴(kuò)散(CSD)偏頭痛動物模型的研究指出，5-HT的消耗會導(dǎo)致皮層神經(jīng)元敏感性增加、血管反應(yīng)性升高以及NO產(chǎn)生增多[13]。NO升高是參與CSD腦血管反應(yīng)改變的一個機(jī)制。偏頭痛發(fā)作啟動涉及CSD、先兆底物的推進(jìn)與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的后續(xù)激活[14]。長期的低5-HT水平可能是形成偏頭痛病因的生化基礎(chǔ)，5-HT水平的突然升高可能是觸發(fā)皮層抑制性擴(kuò)散的一個重要部分，繼而激活疼痛敏感的三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)纖維，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作。

偏頭痛合并PFO病人可發(fā)生右向左分流，一些靜脈血避開了肺循環(huán)，可能導(dǎo)致大腦血漿5-HT水平升高[15]，導(dǎo)致偏頭痛。微栓子和右向左分流造成的短暫缺氧都可能導(dǎo)致缺血，從而引發(fā)CSD。偏頭痛發(fā)作期的高水平5-HT可能導(dǎo)致右向左分流更加顯著，從而進(jìn)一步升高5-HT，形成一個惡性循環(huán)[16-17]。在本研究中，偏頭痛合并PFO病人與正常人靜脈血中5-HT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在偏頭痛合并PFO病人經(jīng)封堵術(shù)治療前后動脈血5-HT水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義。封堵術(shù)后降低了偏頭痛病人動脈血中5-HT的含量，使病人偏頭痛程度得到明顯改善。

偏頭痛合并PFO的病人經(jīng)卵圓孔封堵術(shù)后可明顯改善偏頭痛癥狀，隔絕5-HT經(jīng)未閉卵圓孔從靜脈系統(tǒng)到動脈系統(tǒng)[18]。5-HT在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。但是，是否直接作用導(dǎo)致偏頭痛仍不清楚。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，假設(shè)PFO病人發(fā)生右向左分流，體循環(huán)5-HT增多，達(dá)到充足濃度，破壞血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi)，直接作用引發(fā)偏頭痛，或者5-HT進(jìn)入顱內(nèi)作用于膠質(zhì)細(xì)胞，分泌致痛物質(zhì)；另一種可能是5-HT未透過血腦屏障，間接作用膠質(zhì)細(xì)胞，分泌致痛物質(zhì)。這均可能是PFO導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生機(jī)制，5-HT在PFO導(dǎo)致偏頭痛中的具體作用尚不明確，仍需要通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入研究。