孫遜 屈昌雪 王尚 郝琳 劉曉鳴

徐州市兒童醫(yī)院呼吸科221000

哮喘是兒童常見的氣道可逆性慢性炎癥,主要由多種激發(fā)因子導(dǎo)致氣道平滑肌收縮,引起患兒反復(fù)喘息、咳嗽、呼吸困難等。目前認(rèn)為,呼吸道病原體是引起患兒哮喘急性發(fā)作的重要因素之一。據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)60%～90%的兒童哮喘因素有是由呼吸道病原體引起[1-2]。可能導(dǎo)致兒童哮喘的病原體包括呼吸道合胞病毒 (respiratory syncytial virus,RSV)、流感病毒B (influenza virus B,IVB)、副流感病毒 (parainfluenza virus,PIV)、人鼻病毒 (human rhinovirus,HRV)以及肺炎支原體等,其中RSV 所占比例40%～60%[3]。對(duì)于呼吸道病毒是否誘發(fā)哮喘急性發(fā)作,目前仍無確切證據(jù)可以證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)在急性發(fā)作兒童呼吸道內(nèi)檢測(cè)到HRV 存在,因此認(rèn)為病毒可能與哮喘急性發(fā)作有關(guān)[4]。另外有研究發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重哮喘的兒童氣管中還檢測(cè)出存在腸病毒G68,認(rèn)為此病毒可能與哮喘惡化有關(guān)[5]。

對(duì)于兒童哮喘治療,目前研究均認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對(duì)緩解兒童重癥哮喘效果顯著。呼吸道病毒是否會(huì)干預(yù)治療效果,目前并無確切研究。本研究旨在通過對(duì)在我院進(jìn)行治療的急性發(fā)作哮喘兒童呼吸道病原體進(jìn)行檢測(cè),分析其對(duì)兒童重癥哮喘以及治療的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 入選患兒為2015年3月至2017年12月在徐州市兒童醫(yī)院急診入院的哮喘急性發(fā)作兒童488例,其中男235例,女253例;年齡范圍為2～12 歲。據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議 (GINA)2009[6]將哮喘急性發(fā)作分為輕、中、重三度。其中輕度患兒137例,中度281例,重度70例。急性期判定如下：對(duì)于≥3歲患兒,在原有哮喘已控制的情況下,出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作原有藥物無法控制,需要進(jìn)行住院治療,對(duì)于＜3歲患兒則根據(jù)患兒肺功能測(cè)試結(jié)果變化進(jìn)行判定。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患兒在就診時(shí)有呼吸道感染征象,如發(fā)熱、鼻塞、噴嚏、流涕等;(2)臨床上出現(xiàn)喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀,重者伴低氧血癥或CO2儲(chǔ)留; (3)病程在1 周以內(nèi),外周血白細(xì)胞總數(shù)＜10.0×109/L,中性粒細(xì)胞比例＜60%。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)病程＞1周,外周血白細(xì)胞總數(shù)＞12×109/L,中性粒細(xì)胞比例＞60%;(2)無法排除氣管炎、藥源性哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘或者異物吸入情況;(3)合并慢性呼吸道疾病;(4)患兒存在激素類藥物治療禁忌證。

1.2 治療方法 輕度哮喘治療方案：霧化吸入治療,硫酸特布他林片 (博利康尼,AstraZeneca AB產(chǎn),批號(hào)：H20140108)5 mg/次 (＞20 kg)或者2.5 mg/次 (＜20 kg);吸入用布地奈德混懸液(普米克令舒,阿斯利康制藥有限公司,批號(hào)：H20140475)0.5 mg/次 (＜20 kg),＞20 kg,1 mg/次 (20 kg)。共同加入生理鹽水中,2 次/d吸入。對(duì)β2受體激動(dòng)劑治療反應(yīng)不佳的患兒,霧化中加入抗膽堿藥異丙托溴銨 (可必特,Laboratoire Unither公司產(chǎn),批號(hào)：H20150173),每次250μg,2 次/d。中、重度哮喘治療方法：(1)靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素：以甲潑尼龍每次1～2 mg/kg或琥珀酸氫化可的松每次5～10 mg/kg靜脈注射,每日2～3次。癥狀緩解后,逐漸減低劑量滴注;(2)口服激素：強(qiáng)的松2 mg/kg (最大劑量40 mg/d)或者0.3 mg/kg地塞米松;

1.3 呼吸道病原體檢測(cè)方法 患兒在確診當(dāng)天應(yīng)用負(fù)壓吸引器抽取鼻咽分泌物2～4 ml置于離心管中,加入PBS液4～8 ml后震蕩3～5 min,以300～500 r/min離心10 min,棄上清液加入PBS重復(fù)離心10 min,取沉淀物加入PBS制成纖毛柱狀上皮細(xì)胞懸濁液待測(cè)。檢測(cè)方法采用免疫熒光法,檢測(cè)包括RSV、HRV、PIV、IVB、腺病毒、冠狀病毒等,應(yīng)用熒光定量PCR 法檢測(cè)肺炎支原體和肺炎衣原體。陽性結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：病毒感染陽性：將視野放大200倍,如視野中陽性細(xì)胞數(shù)＞2個(gè)則為陽性;肺炎支原體、肺炎衣原體感染陽性：肺炎支原體、肺炎衣原體基因拷貝＞5.0×102/ml時(shí)即為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件,計(jì)數(shù)資料采用率或者百分比表示,兩組間采用χ2檢驗(yàn)。多因素之間相關(guān)性采用線性回歸和Logistic回歸分析,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒病毒檢出率 共收集488個(gè)標(biāo)本,檢測(cè)出病原體290例 (60.67%),其中288例患兒病毒檢測(cè)陽性,2例患者肺炎支原體檢測(cè)陽性。單病原體陽性共252例,占所有病原體的86.90%,兩種或兩種以上病原體陽性共38例,占13.1%。所檢測(cè)出的病毒中,HRV-C 在所有病毒中所占比例最高 (n=92,31.72%),其次為RSV (A/B)(n=88,30.34%)。137例輕度患兒中,檢測(cè)出病原體患兒共68例,占49.63%,351例中、重度患兒中檢測(cè)出病原體患兒共222例,占63.25%。輕度哮喘患兒病毒檢出率、混合感染 (病原體檢出率≥2)所占比例以及各病原體所占比例與中、重度哮喘相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。見表1。

表1 患兒病毒檢出率 (例)

2.2 患兒治療轉(zhuǎn)歸與病毒關(guān)系 488 例患兒中,治療好轉(zhuǎn)408 例 (83.61%)共檢測(cè)出病原體227例,包括輕度患兒69例 (14.13%)和中、重度患兒158 例 (32.37%);治療不佳患兒80 例(16.39%),共檢測(cè)出病原體63 例,包括輕度19例 (3.89%)和中、重度44例 (9.01%)。治療不佳患兒中病原體陽性如HRV、RSV、PIV 陽性所占比例明顯高于治療好轉(zhuǎn)患兒,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.38,22.37,54.13,22.41,P值 均 ＜0.01)。見表2。

2.3 病毒感染與哮喘急性發(fā)作和治療失敗相關(guān)性 RSV-B和PIV 感染與中、重度哮喘發(fā)作有關(guān)(調(diào) 整 后 的 95%CI：-22.94% ～4.25% 和-44.47%～-18.93%),混合感染及HRV、腸病毒D68、IVB、RSV-A、腺病毒和冠狀病毒感染與哮喘急性發(fā)作無相關(guān)性 (圖1)。病毒感染與患兒治療失敗存在相關(guān)性 (95%CI：3.33% ～13.15%),其中RSV、IVB 和PIV 感染與治療失敗存在高度相關(guān)性 (95%CI：14.14% ～28.71%,17.88%～57.23%和20.4%～73.0%),而混合感染及HRV、腸病毒D68、腺病毒和冠狀病毒感染與患兒治療失敗無相關(guān)性 (圖2)。

3 討論

哮喘急性發(fā)作是導(dǎo)致兒童住院的常見原因之一,據(jù)統(tǒng)計(jì)全國兒童哮喘患病率高達(dá)8.2%,其中有69%患兒曾經(jīng)因急性發(fā)作而住院[7]。目前對(duì)兒童哮喘發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論,而氣道慢性炎癥是目前較多被認(rèn)為是導(dǎo)致兒童哮喘的主要原因。而呼吸道病毒感染則被認(rèn)為與兒童哮喘密不可分。有研究稱嬰幼兒時(shí)期感染病毒是導(dǎo)致氣道黏膜損傷、誘發(fā)氣道非特異性炎癥以及氣道高反應(yīng)性的主要原因[8]。同樣研究發(fā)現(xiàn)人HRV 在哮喘兒童中存在高流行性,認(rèn)為其與兒童哮喘急性發(fā)作存在一定相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn),呼吸道HRV 陽性與哮喘急性發(fā)作無相關(guān)性,RSV 和PIV 與重癥哮喘急性發(fā)作存在關(guān)系。說明兩者感染會(huì)導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作。機(jī)制可能是兩種病毒感染導(dǎo)致兒童細(xì)支氣管炎以及引起機(jī)體Th1/Th2失調(diào)有關(guān)[9]。目前認(rèn)為Th1/Th2平衡理論是哮喘發(fā)作的機(jī)制[10]。RSV 表面功能蛋白包括F 蛋白和G 蛋白,其中F 蛋白能夠引起Th1型炎性反應(yīng),G 蛋白由于缺少神經(jīng)氨酸酶和血凝素,主要導(dǎo)致Th2型炎性反應(yīng)。已患哮喘的患兒,再次感染此病毒后可使Th2反應(yīng)增強(qiáng),導(dǎo)致Th1/Th2失衡,引起哮喘急性發(fā)作[11]。Kim 等[12]研究發(fā)現(xiàn),合并RSV-B 感染患兒血液中IL-5 明顯增加,提示存在Th2過度反應(yīng)。

表2 不同治療結(jié)果下病原體檢出情況 (例)

圖1 病毒陽性與哮喘急性發(fā)作相關(guān)性

圖2 病毒陽性與治療失敗相關(guān)性

本研究還顯示呼吸道病毒感染卻與哮喘治療失敗存在相關(guān)性,并且治療失敗與混合感染無關(guān),而與病毒種類有關(guān),本研究發(fā)現(xiàn)治療失敗與RSV、IVB和PIV 存在高度相關(guān)性。這可能與病毒干擾激素類藥物作用有關(guān)。猜測(cè)這些病毒可能會(huì)降低患兒對(duì)吸入性抗膽堿藥物敏感性,但是并無相關(guān)研究證明。僅有研究證實(shí)RSV 導(dǎo)致的毛細(xì)支氣管炎會(huì)引起患兒對(duì)皮質(zhì)類固醇和支氣管擴(kuò)張類藥物反應(yīng)性下降[13]。另外有研究發(fā)現(xiàn)IVB 可能會(huì)影響到哮喘患兒治療,認(rèn)為哮喘兒童應(yīng)該作為流感免疫接種的優(yōu)先群體[14]。

綜上所示,我們認(rèn)為呼吸道病毒感染和兒童哮喘急性發(fā)作并無相關(guān)性,但是會(huì)干預(yù)哮喘的相關(guān)治療。因此,對(duì)于哮喘急性發(fā)作患兒,在住院治療期間應(yīng)該常規(guī)對(duì)呼吸道病毒進(jìn)行檢測(cè),避免因?yàn)橄谏w病毒感染,從而影響哮喘相關(guān)治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突