趙珊 乜慶榮 王浩彥 韓雪峰 杜鳳云 劉春蕊

1北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 102401;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院呼吸科100050

COPD 是一種常見的,可以預(yù)防和治療的疾病,以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為主要特征[1]。世界范圍的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,COPD的全球發(fā)病率約11.7%,并且患病率和病死率逐年增高,是目前世界范圍內(nèi)的第3 大死亡原因[2-3],已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和沉重的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。COPD 患者由于存在持續(xù)的氣流受限、肺功能下降而導(dǎo)致心肺運動功能異常。但是研究表明COPD 患者運動時心肺功能下降的速度要快于肺功能受損程度的進展速度[4-5],推測原因可能與肺過度充氣造成吸氣肺活量和有效通氣量減小、肺內(nèi)氣體交換異常有關(guān)[6]。

心肺運動試驗 (cardiopulmonary exercise testing,CPET)將患者從靜息到運動狀態(tài)、再到最大極限狀態(tài)及恢復(fù)期全過程中的呼吸、氣體交換、心電、血壓、血氧飽和度等進行規(guī)范化、連續(xù)動態(tài)監(jiān)測和數(shù)據(jù)分析,能夠?qū)颊哒w功能狀態(tài)進行客觀定量的評估[7-8],是測定評估運動時心肺運動功能最可靠的方法。目前已有一些研究分析了相關(guān)因素如性別差異、年齡、體質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)等對COPD 心肺運動參數(shù)的影響[9-11],但目前研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。因此,本研究的目的是分析COPD 患者通氣效率的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇2016年1月至2016年12月在北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科就診的穩(wěn)定期COPD 患者67例。入選標(biāo)準(zhǔn)： (1)確診的COPD 患者,COPD 診斷依據(jù)GOLD 指南[1],有呼吸困難,慢性咳嗽或咳痰癥狀以及COPD 風(fēng)險因素暴露史的患者,吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%,持續(xù)存在氣流受限。 (2)穩(wěn)定期COPD 患者,經(jīng)規(guī)范治療后臨床穩(wěn)定≥6周,即在過去的6周內(nèi)沒有因為病情變化改變藥物治療方案及藥物劑量。(3)年齡40～80歲。 (4)靜息狀態(tài)吸入空氣情況下經(jīng)皮血氧飽和度 (percutaneous oxygen saturation,SPO2)＞88%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他肺部疾病如支氣管擴張癥 (COPD 合并支氣管擴張者除外)、間質(zhì)性肺病、支氣管哮喘、囊性纖維化、感染性肺部疾病、胸廓畸形或肺切除術(shù)等病史;(2)嚴(yán)重心血管疾病如急性左心衰、惡性心律失常、未控制的高血壓、近1個月內(nèi)有急性冠脈綜合征病史;(3)其他系統(tǒng)重大疾病史如惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、活動期自身免疫性疾病、影響活動的下肢骨關(guān)節(jié)疾病、腦血管疾病后遺留肢體活動障礙、認(rèn)知障礙和精神異常。本研究經(jīng)北京房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有受試者入組前均告知其所參與的研究項目內(nèi)容及所涉及的風(fēng)險與收益,并簽署 《知情同意書》。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 采集及準(zhǔn)備所有入選者記錄性別,年齡,測量身高、體質(zhì)量,計算BMI[BMI=體質(zhì)量 (kg)/身高的平方 (m2)],測量血壓、脈搏、靜息狀態(tài)吸入空氣時SPO2。確認(rèn)患者于肺功能檢查前72 h內(nèi)未使用H1受體拮抗劑,未口服、肌注和靜脈用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物;肺功能檢查前24 h 未使用吸入型長效抗膽堿能藥物(long-acting muscarinic antagonist,LAMA)、吸入型長效β2受體激動劑/激素 (long-actingβ2 receptor agonist/inhaled corticosteroids,LABA/ICS)復(fù)方制劑;肺功能檢查前4 h未使用吸入型短效抗膽堿能藥物 (short-acting muscarinic antagonist,SAMA)及吸入型短效β2受體激動劑 (shortactingβ2receptor agonist/inhaled corticosteroids,SABA)。

1.2.2 靜態(tài)肺功能測定 采用德國JAEGER 公司的Master Screen肺功能儀進行常規(guī)肺通氣功能測定,患者取端坐位,以鼻夾夾鼻,用唇緊密包繞咬口器,確?？诒菬o漏氣。測定的參數(shù)包括FVC、第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1predicted,FEV1%pred)、FEV1/FVC。質(zhì)量控制：進行肺功能檢查前,根據(jù)室溫、室壓、濕度等對溫度、環(huán)境大氣壓、水蒸氣飽和度和氣體狀態(tài)進行常規(guī)校正。操作時按照肺功能指南要求進行測定,使呼氣容積/時間曲線平滑,達(dá)到容量平臺,要求至少獲得3 次可接受的測試,且2 次最佳FVC與FEV1之間的差值≤150 ml[12]。根據(jù)結(jié)果進行氣流受限嚴(yán)重程度分級,GOLD1 級：FEV1%pred≥80%,GOLD 2級：50%≤FEV1%pred＜80%,GOLD 3 級：30%≤FEV1%pred＜50%,GOLD 4級FEV1%pred＜30%[1]。

1.2.3 CPET 采用德國JAEGER 公司的Master Screen CPET 測試儀進行測定,選用功率自行車的方式進行,采用1 min斜坡式遞增功率自行車方案,運動試驗開始休息2 min,起始3 min為無負(fù)荷踏車運動,3 min后遞增運動開始,采用癥狀自限性運動方案,運動至受試者最大耐受量。檢查當(dāng)日餐后約2 h進行,整個運動過程車速保持在50～70 r/min。實時測定并監(jiān)測心電圖和SPO2,每隔2～3 min測定一次血壓,以保證運動安全。運動結(jié)束后由系統(tǒng)分析,根據(jù)公式EqCO2=VE/VCO2分別計算得出靜息狀態(tài)下二氧化碳通氣當(dāng)量 (carbon dioxide equivalent ventilation in rest,EqCO2rest)、無氧閾時二氧化碳通氣當(dāng)量 (carbon dioxide equivalent ventilation in anaerobic threshold,EqCO2at)、最大運動狀態(tài)下二氧化碳通氣當(dāng)量 (carbon dioxide equivalent ventilation in maximum movement,EqCO2max)。判斷受試者是否達(dá)到最大運動量的主要根據(jù)：(1)癥狀自限,即經(jīng)最大努力也不能維持功率自行車在50 r/min以上; (2)達(dá)到次極量心率,即最大預(yù)計心率(220-年齡)的80%以上。出現(xiàn)以下情況需終止試驗：(1)運動中血壓下降低于運動前20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),或收縮壓＞220 mm Hg;(2)血氧飽和度＜85%或出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥的癥狀; (3)心電圖出現(xiàn)ST 段斜行向下壓低＞2 mv持續(xù)2 min以上或ST 段抬高＞2 mv;(4)出現(xiàn)心肌缺血所致的胸痛;(5)嚴(yán)重心律失常,如二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯,持續(xù)室性心動過速,頻發(fā)室性早搏,快速房顫等; (6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如眩暈、視覺障礙、共濟失調(diào)、意識障礙等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。首先進行數(shù)據(jù)正態(tài)性分析檢驗,正態(tài)性分布的數(shù)據(jù)采用±s表示。兩組間參數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗,多組間參數(shù)比較采用方差分析,相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析,篩選影響因素采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 入選穩(wěn)定期COPD 患者67 例,其中男54例,女13例,年齡 (65±8)歲,身高(166±8)cm,體質(zhì)量 (68±12)kg,BMI(24.7±4.6)kg/m2,FEV1%pred (48±16)%,FEV1/FVC (51±11)%。按照氣流受限嚴(yán)重程度進行GOLD 分級,其中GOLD 1級2 例,約占總?cè)藬?shù)3%,GOLD 2級23例,約占總?cè)藬?shù)34%,GOLD 3級34 例,約占總?cè)藬?shù)51%,GOLD 4 級8 例,約占總?cè)藬?shù)12%。

2.2 穩(wěn)定期COPD 患者EqCO2參數(shù)影響因素分別將參數(shù)EqCO2rest、EqCO2at、EqCO2max設(shè)為因變量Y1、Y2、Y3,性別、年齡、身高、體質(zhì)量、BMI依次為自變量X1、X2、X3、X4、X5行多元線性回歸分析,進一步明確上述因素對EqCO2的影響作用。采用逐步加入自變量的方法,經(jīng)F 檢驗,總的回歸方程均有意義,結(jié)果顯示：(1)EqCO2rest影響因素回歸方程：Y1=47.357-0.505×X5。BMI 的標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)的絕對值為-0.378;(2)EqCO2at影響因素回歸方程：Y2=46.894-0.202×X4,體質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)為-0.408。(3)EqCO2max影響因素回歸方程：Y3=43.394-0.527×X5,BMI 的標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)為-0.394。

2.3 COPD 患者BMI與EqCO2相關(guān)性分析COPD 患 者 BMI 與 EqCO2rest、EqCO2at 及EqCO2max 均呈顯著負(fù)相關(guān) (r= -0.430、-0.403、-0.394,P值均＜0.001)。見圖1～3。

圖1 BMI與EqCO2 rest的相關(guān)性

圖2 BMI與EqCO2 at的相關(guān)性

圖3 BMI與EqCO2 max的相關(guān)性

2.4 不同BMI組COPD 患者EqCO2比較 根據(jù)中國肥胖問題工作組推薦的中國成年人BMI分類標(biāo)準(zhǔn)將穩(wěn)定期COPD 患者進行分組,BMI＜18.5 kg/m2為體質(zhì)量過低組 (5例);18.5 kg/m2≤BMI≤23.9 kg/m2為體質(zhì)量正常組 (28 例);24.0 kg/m2≤BMI≤27.9 kg/m2為超重組 (17例);BMI≥28 kg/m2為肥胖組 (17例)[13]。結(jié)果提示：4 組 COPD 患者 EqCO2rest 比較,F=4.662,P=0.005,在檢驗水平為0.05水平下,認(rèn)為4組COPD 患者間的EqCO2rest值有差別,其中肥胖組EqCO2rest(31.2±4.5)低于體質(zhì)量正常組 (37.6±6.7),差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.001);4 組 COPD 患 者 EqCO2at 比 較,F=4.246,P=0.009,認(rèn)為4 組 COPD 患者間的EqCO2at值有差別,肥胖組EqCO2at (28.9±4.2)低于體質(zhì)量正常組 (35.1±6.5),差異有統(tǒng)計學(xué) 意 義 (P=0.001);4 組 COPD 患 者EqCO2max比較,F=5.061,P=0.003,認(rèn)為4組COPD 患者間的EqCO2max值有差別,其中肥胖組EqCO2max (26.1±3.7)低于體質(zhì)量正常組(32.8±6.5)及超重組 (30.9±6.4),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P分別為＜0.001、0.016)。見圖4～6。

圖4 4組COPD患者EqCO2 rest值比較

圖5 4組COPD患者EqCO2 at值比較

圖6 4組COPD患者EqCO2 max值比較

2.5 不同BMI組COPD 患者運動過程中不同時間點EqCO2分析 不同BMI組COPD 患者在靜息狀態(tài)下、無氧閾及最大運動狀態(tài)下的EqCO2,即EqCO2rest、EqCO2at、EqCO2max 均 呈 下 降 趨勢,但體質(zhì)量過低組最大運動時EqCO2與靜息狀態(tài)下及無氧閾時相比,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.045、0.044),體質(zhì)量正常組及肥胖組最大運動時EqCO2與靜息狀態(tài)下相比,差異具有統(tǒng)計意義 (P=0.007、0.001),超重組差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)(表1)。

表1 4組COPD 患者運動過程中不同時間點EqCO 2 分析 (±s)

表1 4組COPD 患者運動過程中不同時間點EqCO 2 分析 (±s)

注:EqCO2 rest為靜息狀態(tài)下二氧化碳通氣當(dāng)量；EqCO2 at為無氧閾時二氧化碳通氣當(dāng)量；EqCO2 max為最大運動狀態(tài)下二氧化碳通氣當(dāng)量；與EqCO2 rest比較，a P ＜0.05;與EqCO2 at比較,b P ＜0.05

組別 例數(shù) EqCO2 rest EqCO2 at EqCO2 max體質(zhì)量過低組 5 33.8±3.6 33.8±3.7 29.5±1.0ab體質(zhì)量正常組 28 37.6±6.7 35.1±6.5 32.8±6.5a超重組 17 34.3±5.2 31.9±6.3 30.9±6.4肥胖組 17 31.2±4.5 28.9±4.2 26.1±3.7a

3 討論

已有研究發(fā)現(xiàn)COPD 患者主觀的勞力性呼吸困難癥狀與靜態(tài)肺功能指標(biāo)并不完全匹配,尤其對于輕度、中度患者,臨床癥狀不明顯,靜息狀態(tài)下肺功能下降也不明顯,但患者的心肺儲備功能已經(jīng)出現(xiàn)了明顯下降,這可能是由于靜態(tài)肺功能僅反映了患者的通氣能力,并未能評估COPD 可能合并的心臟、骨骼肌等肺外臟器受損,以及營養(yǎng)狀態(tài)、心理因素失衡等的影響[14-16]。CPET 是目前唯一能夠精確定量運動耐力的手段,雖然在COPD 的診斷方面尚不如常規(guī)肺功能更有價值,但是它在判斷COPD 的嚴(yán)重程度、預(yù)測生存時間、鑒別呼吸困難的原因、診斷合并肺血管病變、評估治療效果、指導(dǎo)肺康復(fù)訓(xùn)練等方面有著重要的用途[17]。

EqCO2是CPET 中一項非常重要的參數(shù),它是通過VE/VCO2計算得出的,指每排出1L 的CO2與所需要的通氣量之間的關(guān)系,數(shù)學(xué)上這種關(guān)系可以用比值或斜率來表示,又稱通氣效率,在臨床上具有很重要的意義,EqCO2的上升意味著通氣效率的下降。目前研究發(fā)現(xiàn)在運動高峰時,COPD 患者EqCO2較正常人明顯增高,原因可能與生理死腔氣量/潮氣量的增加有關(guān),提示COPD患者存在通氣效率的明顯降低[18]。本研究入組COPD 患者的BMI為 (24.7±4.6)kg/m2,此時回歸方程提示BMI可能為影響靜息狀態(tài)及最大運動時通氣效率的指標(biāo),并且BMI與EqCO2rest、EqCO2at及EqCO2max均呈顯著負(fù)相關(guān),也就是說隨著BMI升高,靜息狀態(tài)、無氧閾及最大運動時EqCO2均呈下降趨勢,通氣效率增高。BMI綜合了受試者的身高和體質(zhì)量兩項指標(biāo),可以更好地反映成人體質(zhì)量與身高關(guān)系,判斷胖瘦程度,能夠粗略反映人體的營養(yǎng)狀況,同時由于比較容易獲得,是目前用于判斷人體營養(yǎng)不良與肥胖的重要生理指標(biāo)。目前研究認(rèn)為在健康成年人中,BMI是影響深吸氣量的獨立因素[19]。而對于COPD 患者,目前研究大多關(guān)注的是營養(yǎng)不良,認(rèn)為低BMI會造成COPD 患者病死率增加,對COPD 進行營養(yǎng)干預(yù),對改善COPD 患者生活質(zhì)量、氣促狀況和預(yù)后可能有一定的作用[9,20-21],但是肥胖對于COPD 患者的影響目前尚有爭議。一項關(guān)于黑龍江地區(qū)COPD 流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,合并心血管疾病的COPD 患者患肥胖病的風(fēng)險增加[22],并且肥胖會造成脂肪堆積從而限制肺的呼吸運動,引起呼氣儲備減少、功能殘氣量接近殘氣量等變化,出現(xiàn)氣流受限以及動態(tài)性肺過度充氣,最終引起呼吸困難以及活動受限[23]。但也有研究認(rèn)為COPD 患者超重或肥胖可能對病死率具有一定的保護作用,COPD 患者體質(zhì)量每增加1 kg/m2,病死率降低大約5%[24],與正常體質(zhì)量COPD 患者相比,低體質(zhì)量患者病死率高,而超重及肥胖組的病死率卻較低[25]。這種明顯的 “肥胖悖論”的病理生理基礎(chǔ)目前還不明確。

本研究同時發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量過低組、體質(zhì)量正常組、超重組及肥胖組COPD 患者比較,肥胖組EqCO2rest(31.2±4.5)低于體質(zhì)量正常組(37.6±、6.7),肥胖組EqCO2at (28.9±4.2)低于體質(zhì)量正常組 (35.1±6.5),而肥胖組EqCO2max (26.1±3.7)低于體質(zhì)量正常組(32.8±6.5)及超重組 (30.9±6.4),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。一項入組了54例COPD 患者的研究發(fā)現(xiàn)雖然肺功能GOLD 3級組VO2max和最大運動負(fù)荷功率均明顯低于GOLD 2級組,但兩組患者的EqCO2水平差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義,這一現(xiàn)象說明COPD 患者通氣效率的下降可能不是單純由氣流受限所致[26]。分析肥胖組COPD 患者EqCO2降低的原因可能為：運動中肥胖患者生理死腔的減少更為明顯,所以通氣效率發(fā)生了改善;異常的動態(tài)過度充氣力學(xué)機制限制了EqCO2的升高;肥胖本身導(dǎo)致了FEV1下降,致使這類受試者被歸類為有嚴(yán)重的COPD,但是事實上他們的疾病和肺功能并沒有被評估的那么嚴(yán)重[27],也就是說靜態(tài)肺功能過高地判斷了肥胖患者COPD 的嚴(yán)重程度。

國內(nèi)外一些研究認(rèn)為低體質(zhì)量指數(shù)是評估COPD 預(yù)后的一個獨立危險因素,不但影響患者的活動耐力及生活質(zhì)量,還增加患者的住院率、病死率。薛兵等[28]研究了38 例COPD 患者,發(fā)現(xiàn)＜21 kg/m2的低體質(zhì)量組住院時間為 (41±11)d,死亡4例,出院至復(fù)發(fā)時間 (53±13)d,均高于正常體質(zhì)量組或超重組。但是本研究未發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量過低組COPD 患者EqCO2與體質(zhì)量正常組存在差異。這與近期Maekura等[29]的研究結(jié)果是一致的,該研究發(fā)現(xiàn)使用BMI、峰攝氧量作為評估COPD患者7年生存率的指標(biāo),風(fēng)險比分別為0.895和0.999,與晚期患者的病死率無顯著相關(guān)性。但是本研究低體質(zhì)量組COPD 患者數(shù)量較少,只有5例,占7.5%,需注意是否是樣本量過少造成的偏差,應(yīng)擴大樣本量做進一步驗證。

袁瑋等[26]通過對54 例COPD 患者行 CPET,結(jié)果發(fā)現(xiàn) COPD 患者的 EqCO2rest、EqCO2at、EqCO2max呈進行性下降。這一情況與健康人不同,健康人運動過程中EqCO2會隨運動功率的增加呈雙曲線樣減少[30]。原因可能與COPD 患者呼吸肌肌力下降,呼吸中樞調(diào)節(jié)異常,導(dǎo)致吸氣肌力降低、吸氣驅(qū)動效應(yīng)下降,造成VE下降有關(guān),故出現(xiàn)運動中EqCO2的持續(xù)下降。而本研究發(fā)現(xiàn)雖然不同BMI組COPD 患者在靜息狀態(tài)下、無氧閾及最大運動狀態(tài)下EqCO2呈下降趨勢,其中體質(zhì)量過低組最大運動時EqCO2與靜息狀態(tài)下及無氧閾時EqCO2相比均有明顯降低,體質(zhì)量正常組及肥胖組最大運動時EqCO2與靜息狀態(tài)下EqCO2相比有明顯降低,但未發(fā)現(xiàn)無氧閾與靜息狀態(tài)下EqCO2差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分析可能的原因為運動在無氧閾之下,血中乳酸無明顯增高,但當(dāng)運動超過無氧閾后,機體的乳酸明顯增加,緩和堿中和反應(yīng)產(chǎn)生的CO2會加重呼吸負(fù)擔(dān),使運動受限[31],同時COPD 患者由于存在肺動態(tài)過度充氣,潮氣量不能增加,從而造成最大運動時EqCO2的明顯下降,通氣效率升高。不同BMI對于EqCO2的影響,還需進一步研究證實。

但需要注意的是,由于BMI并不能準(zhǔn)確判別肥胖是由于脂肪過多還是肌肉過多引起的,也不能準(zhǔn)確判斷患者骨骼肌消耗的情況,因為有些患者臨床可以沒有明顯的體質(zhì)量減輕,僅表現(xiàn)為肌肉的萎縮,在今后的研究中可采納去脂體質(zhì)量等相關(guān)指標(biāo)進行進一步探討。另外由于本研究納入的COPD患者中GOLD1 級患者較少2 例,僅約占總?cè)藬?shù)3%,因此僅能反映GOLD2～4級患者的心肺運動參數(shù)的情況。

本研究通過對67例穩(wěn)定期COPD 患者CPET參數(shù)的分析,認(rèn)為BMI與通氣效率呈明顯負(fù)相關(guān),肥胖的COPD 患者可能存在更高的通氣效率,最大運動時通氣效率明顯增加。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突