朱曼旎 吳楨珍 費(fèi)凡 馬元 吉寧飛 黃茂

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科210029

哮喘和COPD 是臨床上常見的與氣流受限相關(guān)的慢性氣道疾病。不可逆性氣流受限為COPD的特征性表現(xiàn),但少部分COPD 患者氣流受限可逆。哮喘的特征性表現(xiàn)為可逆性氣流受限,而部分哮喘患者氣流受限可能進(jìn)展為持續(xù)性。曾用哮喘-COPD 重疊綜合征 (asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)來描述這兩種疾病共存的狀態(tài)[1-2]。由于近年來發(fā)現(xiàn)哮喘-COPD 重疊(asthma-COPD overlap,ACO)是一個(gè)獨(dú)立的疾病,GINA 2017 將 “ACOS”更名為 “ACO”[3]。目前研究顯示哮喘、COPD 及ACO 基礎(chǔ)治療藥物的選擇策略有所不同,因此盡早在哮喘及COPD患者中篩選出ACO 患者十分重要。然而ACO 患者同時(shí)具有與哮喘和COPD 相似的表現(xiàn),容易漏診。對(duì)此,本研究通過對(duì)3組患者臨床特征間的差異進(jìn)行分析,并評(píng)估臨床資料對(duì)初步篩選哮喘或COPD 人群中ACO 患者的價(jià)值,有助于對(duì)ACO的早期診斷,為針對(duì)性治療提供方向。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年1月至2018年8月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院的140 例哮喘急性發(fā)作或COPD 急性加重患者,分為3 組：40 例 ACO 患 者 (ACO 組),50 例 哮喘患者 (哮喘組),50例COPD 患者 (COPD 組)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有哮喘患者,既往確診或本次就診符合2018年全球哮喘防治創(chuàng)議 (Global INitiative for Asthma,GINA)-哮喘診斷、治療全球策略指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。所有COPD 患者,既往確診或本次就診符合2018年全球慢性阻塞性肺疾病倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)-COPD 診斷、治療與預(yù)防全球策略指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有ACO 患者診斷參照2018年GINA 指南,本次就診或既往檢查提示支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性[4]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)存在嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟疾病的患者; (2)存在特殊肺部合并癥：如氣胸、活動(dòng)性肺結(jié)核、阻塞性肺炎、肺栓塞等;(3)因其他疾病正在使用全身性糖皮質(zhì)激素治療;(4)臨床資料不完整者。

1.3 一般資料 根據(jù)患者病歷資料,記錄性別、年齡、病程、1年內(nèi)急性加重/急性發(fā)作次數(shù)、吸煙史、過敏史及合并癥。

1.4 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 分析患者外周血嗜酸粒細(xì)胞 (eosnophils,EOS)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比 (neutrophils%,NE%)、C-反應(yīng)蛋白 (C-reactionprotein,CRP)及血清總IgE 結(jié)果。分析患者胸部CT 結(jié)果 (是否存在肺氣腫、支氣管擴(kuò)張癥或肺部感染表現(xiàn))。

1.5 肺功能檢測 分析患者肺通氣功能第1秒用力呼氣容積 (forced exhalation volume in the first second,FEV1)與FVC比值 (FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比 (forced exhalation volume in the first second per predicted,FEV1%pred)、最大呼氣流量占預(yù)計(jì)值百分比 (peak expiratory flow per predicted,PEF%pred)、肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide per predicted,DLCO%pred)及肺容量殘氣容積占肺總量百分比 (resistor variable/total lung capacityper predicted,RV/TLC%)的結(jié)果。

1.6 住院情況 分析患者住院時(shí)間、日均住院費(fèi)用、住院期間是否發(fā)生呼吸衰竭或因嚴(yán)重低氧血癥實(shí)施搶救、糖皮質(zhì)激素 (靜脈、口服、霧化、吸入)及抗生素使用情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析。對(duì)服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析 (ANOVA),對(duì)方差不齊的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn) (Kruskal-Wallis檢驗(yàn),K-W 檢驗(yàn));對(duì)不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M(QR)表示,采用K-W 檢驗(yàn)進(jìn)行分析。對(duì)計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示,采用χ2檢驗(yàn)或似然比檢驗(yàn)進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACO、哮喘、COPD 患者一般資料比較ACO 組年齡顯著高于哮喘組 (P＜0.01),較COPD組低 (P＜0.01)。ACO 組吸煙患者比例顯著高于哮喘組(P＜0.01),而低于COPD組(P＜0.01)。ACO 組和哮喘組有過敏史的患者比例相似,與COPD 組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。三組患者病程、一年內(nèi)急性加重/急性發(fā)作次數(shù)、合并癥之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 ACO、哮喘、COPD 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 ACO 組17.5%的患者外周血EOS 計(jì)數(shù)≥300/μl,顯著高于COPD 組 (P=0.01),與哮喘組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;ACO 組47.5% 的患者NE%升高,顯著高于哮喘組 (P＜0.01),與COPD 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ACO 組CRP升高者比例介于哮喘及COPD 組之間,但與兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清總Ig E升高者在哮喘組比例最高,其次為ACO 組,三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)(表2)。

2.3 ACO、哮喘、COPD 患者影像學(xué)表現(xiàn)比較ACO 組42.5%患者胸部CT 有肺氣腫表現(xiàn),顯著多于哮喘組 (P＜0.01),與COPD 組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。支氣管擴(kuò)張?jiān)贏CO 組患者中比例最高 (P=0.02)。COPD 組肺部感染比例較哮喘組高 (P=0.04),而與ACO 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表2 ACO、哮喘、COPD 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 (例)

表3 ACO、哮喘、COPD 患者影像學(xué)表現(xiàn)比較 (例)

2.4 ACO、哮喘、COPD 患者肺功能比較 在肺通氣功能方面,與COPD組相比,ACO組PEF%pred稍高 (P＜0.05),但FEV1/FVC、FEV1%pred的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在肺彌散功能方面,ACO組DLCO%pred顯著高于COPD 組 (P＜0.01),而低于哮喘組 (P=0.03)。在肺容量功能方面,COPD 組 RV/TLC 最高,其次為 ACO 組,三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)(表4)。

2.5 ACO、哮喘、COPD 患者住院情況比較 三組患者住院時(shí)間及住院期間發(fā)生呼吸衰竭或因嚴(yán)重低氧血癥而實(shí)施搶救的患者比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。COPD 組患者日均住院費(fèi)用最高,其次為ACO 組,三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。在激素使用方面,ACO 組及哮喘組患者口服激素時(shí)間均較COPD 組長 (P＜0.05),使用吸入性糖皮質(zhì)激素 (inhaled corticosteroid,ICS)的患者比例較COPD 組高 (P＜0.01),兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組間靜脈使用激素及霧化激素時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在抗生素使用方面,哮喘組時(shí)間最短(P=0.03),ACO 組和COPD 組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表5)。

2.6 鑒別ACO、哮喘、COPD 患者 通過臨床資料對(duì)年齡、吸煙史、NE%、胸部CT 表現(xiàn) (肺氣腫/支氣管擴(kuò)張癥)多因素聯(lián)合鑒別哮喘與ACO患者的價(jià)值進(jìn)行ROC曲線分析：ROC曲線下面積為0.898 (95%CI：0.834～0.961,P＜0.01),敏感性為90%,特異度為76% (圖1)。結(jié)果表明,年齡越大、有吸煙史、NE%升高、胸部CT有肺氣腫或支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)的哮喘患者更有可能合并持續(xù)性氣流受限。對(duì)性別、吸煙史、過敏史、EOS計(jì)數(shù)、血清總Ig E 多因素聯(lián)合鑒別COPD 與ACO 患者的價(jià)值進(jìn)行ROC 曲線分析：ROC 曲線下面積為0.787 (95%CI：0.692～0.883,P＜0.01),敏感度為70%,特異度為76% (圖2)。

表4 ACO、哮喘、COPD 患者肺功能比較

表5 ACO、哮喘、COPD 患者住院情況比較

圖1 應(yīng)用臨床資料從哮喘患者中篩選ACO 患者的ROC曲線

圖2 應(yīng)用臨床資料從COPD 患者中篩選ACO 患者的ROC曲線

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示,在不同年齡組人群中ACO 的患病率分別為20～44歲,1.6%;45～64歲,2.1%;65～84歲,4.5%,提示ACO 的發(fā)生與年齡高度相關(guān)[6]。在本研究中,哮喘組患者平均年齡最低,其次為ACO 組患者,且超過50%的ACO 患者＞60歲。與 COPD 組相比,ACO 組女性比例更高,van Boven等[7]的研究也得到了類似結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)ACO 患者吸煙率低于COPD 患者而高于哮喘患者[8],與本研究結(jié)果相似,考慮原因可能為部分ACO 患者是由不吸煙的女性哮喘患者發(fā)展而來。但也有研究發(fā)現(xiàn),吸煙與ACO 的相關(guān)性僅在吸煙＞20包年的患者中有明顯表現(xiàn),且ACO 與COPD 患者吸煙率無明顯差異[9]。

本研究結(jié)果顯示,ACO 組外周血EOS水平較COPD 組高,而NE 水平較哮喘組高,提示ACO的氣道炎癥可能由兩種細(xì)胞共同參與。近來有研究表明,部分吸煙的哮喘患者氣道NE水平升高,導(dǎo)致哮喘常見的嗜酸粒細(xì)胞性炎癥向COPD 常見的中性粒細(xì)胞性炎癥轉(zhuǎn)變。既往對(duì)COPD 的研究主要關(guān)注Th1型炎癥,然而目前發(fā)現(xiàn)部分患者的氣道炎癥主要為Th2型,并伴有血EOS計(jì)數(shù)升高、氣道高反應(yīng)性,且對(duì)ICS 有良好反應(yīng)[10]。但是,目前尚不明確血EOS或NE 升高是否只是兩種疾病的特殊表型亦或可作為ACO 的一個(gè)獨(dú)立特征。因此,對(duì)ACO 的診斷需要結(jié)合其他臨床特征進(jìn)行綜合分析。

此外,我們還探討了全身性炎癥反應(yīng)在ACO中的表現(xiàn)。CRP升高的ACO 患者比例高于哮喘組而低于COPD 組,提示ACO 患者全身性炎癥水平也可能介于兩者之間。然而Fu等[11]的研究顯示,ACO 患者具有類似COPD 的炎癥介質(zhì)水平。對(duì)于該結(jié)果的不一致,有待進(jìn)一步探討。

肺功能檢查可反映肺功能障礙程度及類型。通過分析三組間排除了年齡、體質(zhì)量等影響的FEV1%pred、PEF%pred、DLCO%pred結(jié)果,提示ACO、哮喘、COPD 本身對(duì)肺組織的破壞及肺功能的影響存在差異。哮喘的病理生理改變主要為氣道平滑肌功能障礙,造成可逆性氣流受限,但對(duì)肺毛細(xì)血管的破壞相對(duì)較小。而COPD 患者的氣道經(jīng)過反復(fù)破壞及修復(fù)后受損嚴(yán)重,同時(shí)肺毛細(xì)血管數(shù)量減少,導(dǎo)致通氣及彌散功能均明顯下降。如前所述,ACO 患者同時(shí)具有兩種疾病的特征,氣流受限可逆,肺組織破壞較COPD 輕,而更多的煙草接觸使ACO 小氣道阻塞及氣道重塑較哮喘顯著[12],因此其肺功能障礙程度可能介于兩者之間。

本研究中血EOS 升高的ACO 與哮喘組在口服激素和ICS 的使用情況上相似。而 ACO 與COPD 組肺部感染患者比例及抗生素的使用情況相似。指南提出,支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)作為COPD 患者的基礎(chǔ)治療藥物,ICS應(yīng)作為哮喘患者的基礎(chǔ)治療藥物,而ACO 患者應(yīng)聯(lián)合使用ICS和支氣管擴(kuò)張劑[4-5]。病毒或細(xì)菌感染是COPD 急性加重的重要誘因,如有感染相關(guān)依據(jù),需加用抗生素治療。但抗生素在急性加重的ACO 患者中的使用尚缺乏研究,需進(jìn)一步探討。

此前大多數(shù)有關(guān)慢性氣道疾病的研究,ACO患者大多被排除在外,盡管近來有部分關(guān)于ACO、哮喘和COPD 間差異性的研究,但多針對(duì)其中某一方面。本研究分析不僅對(duì)ACO 的臨床特征進(jìn)行了描述,還將其與哮喘、COPD 的差異進(jìn)行了多方面分析。同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)部分臨床資料的綜合分析有助于自哮喘或COPD 患者中初步篩選ACO 患者。然而,本研究作為回顧性分析仍具有一定限制性,還需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估三組患者臨床表現(xiàn)、生物學(xué)標(biāo)志物、肺功能動(dòng)態(tài)變化、疾病預(yù)后間的區(qū)別。

綜上所述,盡管ACO 與哮喘及COPD 高度相關(guān),但在臨床特征及治療策略上ACO 仍具有一定獨(dú)特性。通過臨床資料的分析,對(duì)于在哮喘或COPD 患者中初步篩選ACO 患者有一定可行性。結(jié)合肺功能檢查,將有助于ACO 患者的早期診斷,以制訂針對(duì)性治療方案,改善患者預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突