劉 鶯，王 飛，屠春林，付玉華

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是各種栓子脫落阻塞肺動脈及其分支引起肺循環(huán)障礙的臨床病理生理綜合征，是急診科及呼吸科的危重病之一[1]。老年肺栓塞的臨床表現(xiàn)呈非特異性癥狀，其發(fā)生隨著年齡增加而顯著升高，且極易漏診[2]?？鼓委煼谴竺娣e肺栓塞是臨床治療方案的基礎(chǔ)[3]，且急性期應(yīng)用低分子肝素治療，之后華法林抗凝維持治療至少需要6個(gè)月[4]，但因老年病人基礎(chǔ)疾病聯(lián)用其他藥物較多，可能與華法林產(chǎn)生協(xié)同或拮抗作用，常導(dǎo)致出血事件或療效不佳[5]。對于老年肺栓塞病人，在急性期治療后，其華法林維持治療方案的劑量仍須進(jìn)一步探索，故本研究觀察不同華法林維持劑量治療對老年肺栓塞抗凝的治療效果及影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)性收集2010年1月—2015年7月上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的老年肺栓塞病人70例，所有病人均符合《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男46例，女24例；年齡65～81(72.0±5.1)歲。病人癥狀主要包括單純呼吸困難16例，呼吸困難合并咳嗽16例，呼吸外科住院病人20例，包括髕骨骨折術(shù)后4例，股骨頭下骨折術(shù)后2例，股骨粗隆骨折術(shù)后8例，股骨頸骨折術(shù)后4例，大隱靜脈激光閉合及高位結(jié)扎術(shù)后2例。所有病人均生命體征正常，血流動力學(xué)穩(wěn)定[收縮壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，無血壓下降超過40 mmHg持續(xù)15 min的情況]，無心功能不全及心肌損傷證據(jù)，無嚴(yán)重肝腎功能減退及血液系統(tǒng)疾病。

1.2 方法 記錄所有病人的人口學(xué)資料，包括性別、年齡、高血壓病、糖尿病等；輔助檢查包括D-二聚體、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、CT肺動脈造影、心臟彩超、下肢深靜脈超聲等。根據(jù)華法林抗凝維持劑量的中位數(shù)，將病人分為兩組，即大劑量組(≥2.5mg)38例和小劑量組(<2.5 mg)32例，比較兩組病人的基線資料以及維持治療6個(gè)月后的臨床癥狀、影像學(xué)資料及副反應(yīng)(包括出血事件、中途停藥調(diào)整及消化道癥狀)的情況。出血事件最主要是皮膚黏膜出血及泌尿道、消化道出血。中途停藥調(diào)整定義為維持治療期間，定期監(jiān)測INR情況，若INR>3.0則及時(shí)調(diào)整華法林的維持劑量的情況；消化道癥狀包括惡心、嘔吐及腹瀉。臨床癥狀好轉(zhuǎn)定義為：呼吸困難、咳嗽、胸痛等癥狀基本消失或減輕，復(fù)查肺動脈造影顯示原栓塞肺動脈的充盈缺損完全消失或部分消失。

1.3 治療方案 所有病人在明確診斷后均給予抗凝治療。方法為先給予低分子肝素每次100 U/kg，皮下注射，每12 h注射1次，在應(yīng)用低分子肝素48 h后口服華法林，起始劑量2.5 mg/d(每片2.5 mg)，兩藥重疊時(shí)間≥5 d。連續(xù)2 d動態(tài)監(jiān)測凝血指標(biāo)，INR 2.0～3.0時(shí)，停用低分子肝素，單獨(dú)口服華法林，根據(jù)INR指標(biāo)調(diào)整華法林劑量[6]。在達(dá)到治療水平后，每3 d監(jiān)測1次，維持2周，根據(jù)INR的穩(wěn)定情況每周監(jiān)測1次或更少。療程6個(gè)月。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 入院時(shí)，小劑量組病人的D-二聚體水平明顯低于大劑量組(P<0.05)，而INR及PLT差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而經(jīng)過急性期治療后開始維持時(shí)，兩組病人的各項(xiàng)指標(biāo)水平差異均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.3 兩組不同華法林維持劑量治療的臨床療效比較 與大劑量組比較，小劑量組的中途停藥調(diào)整率明顯降低(P<0.05)，而臨床療效、出血事件及消化道癥狀等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組不同華法林維持劑量治療的臨床療效比較 例(%)

3 討 論

隨著人口老齡化的發(fā)展，老年肺栓塞病人的比例逐年提高，且常合并不典型癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，老年肺栓塞病人中，臨床癥狀以合并呼吸困難為主，輔助檢查以D-二聚體及肺動脈壓增高為主，這進(jìn)一步支持了以往的研究結(jié)論[7]，同時(shí)亦提示在臨床工作中，對于老年人，若出現(xiàn)不明原因的呼吸困難癥狀，同時(shí)出現(xiàn)上述兩項(xiàng)異常，應(yīng)引起高度的重視，需及時(shí)排除肺栓塞并給予早期干預(yù)。

抗凝是老年肺栓塞病人維持治療的基石，華法林是抗凝維持治療的主要藥物之一，其主要通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，從而達(dá)到抗凝的目的[8]，已在預(yù)防及治療靜脈血栓方面廣泛應(yīng)用于臨床。在肺栓塞病人的維持治療中，西方人群推薦INR維持在2.0～3.0，然而有研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人在華法林肝臟的代謝酶上有較大差異，因此安全劑量應(yīng)該低于西方人[9]，故我國病人INR的安全范圍可能比西方人群低[10]；同時(shí)，老年人常合并有多種基礎(chǔ)疾病，且需要服用更多聯(lián)用的藥物，而這可能改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)[8]，從而可能導(dǎo)致抗凝效果達(dá)不到預(yù)期或抗凝過度導(dǎo)致出血事件的發(fā)生。故對于肺栓塞華法林應(yīng)用的維持劑量，目前建議在2.50～3.75 mg[11]，但在高齡病人(>80歲)的應(yīng)用中需非常謹(jǐn)慎[12]。這意味著老年肺栓塞病人的維持治療方案仍需進(jìn)一步探討。本研究發(fā)現(xiàn)，在老年肺栓塞病人的維持治療過程中，給予法華林小劑量維持治療方案，亦能達(dá)到大劑量方案的治療效果，可有效改善該類病人的癥狀，且通過影像學(xué)檢查能證實(shí)病灶消失，這亦進(jìn)一步證實(shí)了Siguret等[13]的結(jié)論，說明小劑量方案對該類病人的維持治療有效性較好；通過隨訪發(fā)現(xiàn)，小劑量維持方案能顯著降低中途停藥調(diào)整劑量的發(fā)生率，且不增加其他常見的副反應(yīng)發(fā)生率，這提示小劑量方案可能有更好的安全性。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是回顧性的研究，無法明確其因果關(guān)系，且樣本量相對較??；其次，因醫(yī)院的硬件條件及技術(shù)水平限制，對于重癥肺栓塞病人均轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步治療，可能存在病例選擇偏倚，故對于本研究的研究結(jié)論推廣存在限制；最后，因病人的抗凝效果的靶標(biāo)是INR[14]，且由于研究屬性是回顧性研究，未對劑量大小進(jìn)行提前預(yù)設(shè)，故該結(jié)論仍需前瞻性、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，在老年肺栓塞病人的維持治療中，給予小劑量華法林維持治療，不僅能達(dá)到預(yù)期的臨床療效，且能降低治療過程中需中途停藥調(diào)整劑量的發(fā)生率，可能有更好的安全性。