徐曉曦，韓云，王鵬，張蔚，宋瓊

430022 武漢，武漢市第一醫(yī)院 放射科(徐曉曦、韓云、王鵬、張蔚)； 430081 武漢，武漢市第九醫(yī)院 藥劑科(宋瓊)

宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，其致死率在發(fā)展中國(guó)家位居第2位[1]。不同于進(jìn)展期宮頸癌，對(duì)于早期宮頸癌患者(Ⅰ期、Ⅱa期)而言，以手術(shù)為主的綜合治療能夠使大多數(shù)患者獲益[2]。然而，術(shù)后復(fù)發(fā)極大地限制了患者遠(yuǎn)期生存率以及生存質(zhì)量；因此，盡早甄別宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，并針對(duì)性調(diào)整治療方案，對(duì)改善患者預(yù)后有著非常積極的意義。近年來(lái)研究指出[3-6]：在導(dǎo)致宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的諸多危險(xiǎn)因素中，淋巴管侵犯(lymphovascular invasion，LVI)介導(dǎo)了非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，正逐漸引起了臨床研究人員的重視。

目前，對(duì)宮頸癌LVI的診斷主要依賴(lài)病理學(xué)檢查，一方面由于取材不足或位置不當(dāng)，穿刺到的組織難以反映病灶整體特征，易造成結(jié)果誤差；此外，穿刺屬于有創(chuàng)性操作，病人接受度較差[7]。隨著影像學(xué)的發(fā)展衍進(jìn)，以組織病理學(xué)為基礎(chǔ)的影像學(xué)檢查，能夠在宏觀征象上實(shí)現(xiàn)對(duì)微觀病理變化的預(yù)測(cè)，為臨床提供無(wú)創(chuàng)、全局化的診斷信息[8]。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是近年來(lái)在宮頸癌應(yīng)用較為成熟的功能序列，能夠通過(guò)對(duì)活體水分子擴(kuò)散受限程度的監(jiān)測(cè)來(lái)反映病變的細(xì)胞密度、核質(zhì)比等生物學(xué)信息，并能夠通過(guò)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)進(jìn)行定量分析。研究指出：MR-DWI在對(duì)宮頸癌的定性診斷[9]、組織病理分級(jí)的預(yù)測(cè)[10]以及放化療效果的評(píng)估[11]等方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值。然而，將MR-DWI值運(yùn)用在宮頸癌LVI的預(yù)測(cè)研究尚鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，本研究旨在分析不同ADC值與宮頸癌LVI的相關(guān)性，為宮頸癌LVI的最優(yōu)化定量診斷提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集武漢市第一醫(yī)院2014年6月至2018年6月收治的宮頸癌患者資料進(jìn)行回顧性分析。并設(shè)定入組標(biāo)準(zhǔn)如下：納入標(biāo)準(zhǔn)：① 均行常規(guī)MR及MR-DWI序列掃描；② 國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期為宮頸癌Ⅰ期、Ⅱa期；③ 均行手術(shù)治療，術(shù)后獲取到確切病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 行放化療等宮頸癌相關(guān)性治療； ② 合并其他惡性腫瘤等。經(jīng)過(guò)本研究入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選后，最終入組宮頸癌患者81例，平均年齡(48.15±11.45)歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，并遵守其相關(guān)的章程、接受其監(jiān)督。

1.2 磁共振掃描檢查

采用1.5T超導(dǎo)磁共振掃描儀(GE，HD signal)，患者取仰臥位，充盈膀胱，掃描范圍從主動(dòng)脈分叉到恥骨聯(lián)合下緣。掃描序列包括：軸位快速自旋回波(FSE)T1WI，TE 7.3ms，TR 800ms，F(xiàn)OV 38cm×38cm，矩陣 386× 256，激勵(lì)次數(shù)(NEX)=2，層厚 4mm，層間距 1mm；軸位 FSE T2WI，TE 130ms，TR 3 700ms，F(xiàn)OV 38cm×38cm，矩陣 240×260，激勵(lì)次數(shù)(NEX)=2，層厚 4mm，層間距 1mm。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描：應(yīng)用橫向面快速擾相梯度回波(fast Spoiled Gradient Recalled，F(xiàn)SPGR)序列，造影劑(馬根維顯,拜耳)以0.1mmol/kg體重計(jì)算注射劑量，注射速率2～3mL/s。囑患者單次屏氣，分別于16s、32s以及48s各進(jìn)行一次掃描。FSPGR ，TE 1.4ms，TR 155ms，F(xiàn)OV 38cm×38cm，矩陣 320×220，激勵(lì)次數(shù)(NEX)=1，層厚 4mm，層間距 1mm。MR-DWI掃描：TE 65ms，TR 2 000ms，F(xiàn)OV 38cm×32cm，矩陣 380×362，層厚 4mm，層間距 1mm，b值取0、800mm2/s，ADC mapping由配置的后處理工作站自動(dòng)生成。

1.3 圖像采集及數(shù)據(jù)處理

在系統(tǒng)后處理工作站上進(jìn)行圖像的采集以及各ADC值的獲取。對(duì)比常規(guī)MR與增強(qiáng)掃描圖像，在ADCmapping上測(cè)量方式具體如下(圖1、2)：①參照Liu等[10]的方法，避開(kāi)較為明顯的壞死、囊變層面，選取病灶最佳層面，在腫瘤實(shí)性部分沿病灶邊緣勾畫(huà)(region of interest, ROI)，獲取瘤灶平均ADC值(Tumor-ADCmean值)、瘤灶最小ADC值(Tumor-ADCmin值)；②在瘤灶邊緣宮頸組織放置20～30mm2的ROI,獲取瘤周ADC值(Peritum-ADC值)；③ 通過(guò)計(jì)算Peritum-ADC值/ Tumor-ADCmin值，得到標(biāo)準(zhǔn)化ADC值(ADC-normalized值)。以上操作均由兩名有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的高年資影像科醫(yī)師在未知病理結(jié)果的情況下獨(dú)立進(jìn)行，并在不同的時(shí)間段完成，以避免回憶偏倚，取兩名醫(yī)師測(cè)量的均值作為所需的ADC值。

圖1 宮頸癌常規(guī)磁共振掃描序列

Figure 1. Routine Magnetic Resonance Imaging Sequence of Cervical Cancer

AxialenhancedT1WIshowedslightenhancementofthelesion(asindicatedbythearrow)(Panela);SagittalenhancedT1WI(Panelb).

圖2 宮頸癌DWI序列及ADC圖

Figure 2. DWI Sequence and ADC Diagram of Cervical Cancer

AxialDWIshowingslightlyhighersignalintensity(asindicatedbythearrow) (Panela);ADCmapsshowingthemeasurementofeachADCvalue.Tumor-ADCminvalue,Tumor-ADCmeanvalue,Peritum-ADCvalueandADC-normalizedvalueis0.672×10-3mm2/s,0.876×10-3mm2/s,1.632×10-3mm2/sand2.429,respectively(Panelb).

1.4 臨床病理資料收集

收集并記錄患者臨床病理資料，包括：淋巴管侵犯、年齡、組織類(lèi)型、肌層侵犯深度、FIGO分期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 17.0，對(duì)宮頸癌LVI陽(yáng)性與陰性組基線資料[計(jì)量資料(年齡)，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料(組織類(lèi)型、肌層侵犯深度、FIGO分期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，卡方檢驗(yàn)]進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。通過(guò)Kolmogorov-Smirnov法對(duì)各ADC值進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)，并采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較宮頸癌LVI陽(yáng)性組與LVI陰性組的差異性；使用MedCalc V15.2軟件包，通過(guò)受試者工作曲線(receiver operating curve，ROC)評(píng)估各ADC值對(duì)宮頸癌LVI的診斷效能，計(jì)算相應(yīng)的曲線下面積(area under curve，AUC)以及敏感度、特異度、準(zhǔn)確度，并進(jìn)一步通過(guò)非參數(shù)檢驗(yàn)對(duì)不同ROC曲線進(jìn)行兩兩比較。以上均以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(雙尾)。

2 結(jié) 果2.1 基線資料的比較

在81例早期宮頸癌患者中，包括：LVI陽(yáng)性26例、LVI陰性55例。兩組患者年齡、組織類(lèi)型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；腫瘤直徑、肌層侵犯深度、FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)(表1)。

2.2 各ADC值的比較

對(duì)LVI陽(yáng)性與陰性早期宮頸癌患者患者各ADC值的比較顯示：Tumor-ADCmean值、Peritum-ADC值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而Tumor-ADCmin值、ADC-normalized值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；LVI陽(yáng)性組Tumor-ADCmin值低于LVI陰性組(t=5.307，P<0.001)，分別為[(0.76±0.15)×10-3mm2/svs(0.97±0.18) ×10-3mm2/s]；LVI陽(yáng)性組ADC-normalized值高于LVI陰性組(t=-6.803，P<0.001)，分別為[(2.02±0.29)vs(1.53±0.31)](表2)。

表1 LVI陽(yáng)性與陰性早期宮頸癌患者基線資料的比較

Table 1. Baseline Data of LVI-Positive and LVI-Negative Patients with Early Cervical Cancer

VariableLVI-positive(n=26)LVI-negative(n=55)TestvaluePAge(year)47.5±12.6848.45±10.94t=0.3480.729Histologicaltype Squamouscellcarcinoma20(76.9%)36(65.5%)χ2=1.0880.297 Adenocarcinoma6(23.1%)19(34.5%)Tumordiameter(cm) <410(38.5%)44(80.0%)χ2=13.708P<0.001? ≥416(61.5%)11(20.0%)Muscleinvasion <1/28(30.8%)40(72.7%)χ2=12.873P<0.001? ≥1/218(69.2%)15(27.3%)FIGOstage Ⅰ12(46.2%)40(72.7%)χ2=5.4240.020? Ⅱa14(53.8%)15(27.3%)Lymphnodemetastasis Yes13(50.0%)10(18.2%)χ2=8.7910.003? No13(50.0%)45(81.8%)

LVI: lymphovascular invasion; FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics.

*Indicates the difference in specific statistical significance.

表2 LVI陽(yáng)性與陰性早期宮頸癌患者各ADC值的比較

Table 2. ADC Values of LVI-Positive and LVI-Negative Patients with Early Cervical Cancer

VariableTumor-ADCmean(×10-3mm2/s)Tumor-ADCmin(×10-3mm2/s)Peritum-ADC(×10-3mm2/s)ADC-normalizedLVI-positive(n=26)1.02±0.160.76±0.151.50±0.232.02±0.29LVI-negative(n=55)1.08±0.170.97±0.181.45±0.181.53±0.31t1.6545.307-1.157-6.803P0.102P<0.001?0.251P<0.001?

ADC: apparent diffusion coefficient; LVI: lymphovascular invasion.

*Indicates the difference in specific statistical significance.

2.3 Tumor-ADCmin值與ADC-normalized值診斷早期宮頸癌LVI的診斷效能分析

經(jīng)ROC曲線分析：取Tumor-ADCmin值=0.88作為診斷閾值時(shí)，Tumor-ADCmin值可獲最佳診斷效能，診斷早期宮頸癌LVI陽(yáng)性的AUC為0.833；取ADC-normalized值=1.80作為診斷閾值時(shí)，ADC-normalized值可獲最佳診斷效能，診斷早期宮頸癌LVI陽(yáng)性的AUC為0.922。ADC-normalized值診斷效能優(yōu)于Tumor-ADCmin值(Z=2.202，P=0.028)(圖3)。對(duì)應(yīng)的敏感度、特異度以及準(zhǔn)確度見(jiàn)表3。

圖3 Tumor-ADCmin值與ADC-normalized值診斷早期宮頸癌LVI的ROC曲線分析

Figure 3. ROC Curve Showing Tumor-ADCminValue and ADC-normalized Value in the Diagnosis of Lymphovascular Invasion in Early Cervical Cancer

表3 Tumor-ADCmin值與ADC-normalized值對(duì)早期宮頸癌LVI的診斷效能

Table 3. Diagnostic Efficacy of Tumor-ADCminValue and ADC-Normalized Value on Lymphovascular Invasion in Early Cervical Cancer

VariableAUCSensitivitySpecificityAccuracyTumor-ADCminvalue0.83376.90%81.80%80.25%ADC-normalizedvalue0.92288.50%89.09%88.89%

ADC: apparent diffusion coefficient; AUC: area under curve.

3 討 論

LVI作為宮頸癌不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，尤其是LVI陽(yáng)性的早期宮頸癌患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率是LVI陰性患者的2.64倍[12]。目前宮頸癌患者的發(fā)病年齡存在下降的趨勢(shì)，年輕早期宮頸癌患者在提高遠(yuǎn)期預(yù)后的同時(shí)，還對(duì)保留生育能力提出了要求[13]；因此，術(shù)前對(duì)早期宮頸癌患者術(shù)后不良預(yù)后的有效預(yù)測(cè)，對(duì)患者治療方案的調(diào)整、個(gè)體化治療策略的制定有著重要的價(jià)值：當(dāng)早期宮頸癌患者LVI陰性時(shí)，其手術(shù)方式選擇以保守方案為主，如筋膜外子宮切除術(shù)等；而早期宮頸癌患者LVI陽(yáng)性則應(yīng)選擇根治術(shù)、改良根治術(shù)或單純子宮全切加盆腔淋巴結(jié)清掃等[14-15]。有鑒于此，本研究旨在通過(guò)MR-DWI與早期宮頸癌LVI建立關(guān)聯(lián)性研究，進(jìn)一步豐富MR對(duì)早期宮頸癌的診斷信息。

LVI陽(yáng)性與陰性組臨床病理資料比較顯示，LVI陽(yáng)性早期宮頸癌患者腫瘤直徑更大、肌層侵犯深度更大、FIGO分期更高、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比更多，該結(jié)果表明：LVI陽(yáng)性的宮頸癌患者，腫瘤侵襲性更高，具有更強(qiáng)的生物學(xué)惡性行為；這也從側(cè)面進(jìn)一步提示了此類(lèi)宮頸癌患者術(shù)后不良預(yù)后的原因。通過(guò)對(duì)LVI陽(yáng)性與陰性早期宮頸癌患者各ADC值的比較，結(jié)果顯示：LVI陽(yáng)性組Tumor-ADCmin值與Tumor-ADCmean值低于LVI陰性組，而Peritum-ADC值與ADC-normalized值高于LVI陰性組；獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)顯示，Tumor-ADCmin值、ADC-normalized值差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Tumor-ADCmean值與Peritum-ADC值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者通過(guò)對(duì)既往文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)[10，16-17]考慮其原因可能在于：① 由于宮頸癌固有的生物學(xué)異構(gòu)性，整個(gè)瘤灶的腫瘤細(xì)胞呈不均質(zhì)分布，瘤灶微小粘液、壞死以及間質(zhì)纖維等不同病理成分可能干擾ADC值結(jié)果的真實(shí)性；另一方面，由于腫瘤細(xì)胞致密性更大、核質(zhì)比更高，這就造成了水分子擴(kuò)散受限更加顯著，ADC值也就更低，因此Tumor-ADCmin值更能反映腫瘤細(xì)胞聚集區(qū)域，更能體現(xiàn)腫瘤的惡性程度，這也在一定程度上解釋了Tumor-ADCmean值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。此外，Liu等[10]、張娜等[16]研究指出，Tumor-ADCmin值與宮頸癌的組織病理分級(jí)密切相關(guān)，Tumor-ADCmin值越低、宮頸癌組織病理級(jí)別更高，故存在LVI的可能性更大。類(lèi)似的，Mori等[17]研究亦表明，乳腺癌LVI陽(yáng)性的Tumor-ADCmin值低于LVI陰性組，與本研究結(jié)果相接近；② 通過(guò)計(jì)算Peritum-ADC值/Tumor-ADCmin值獲取到ADC-normalized值，以ADC-normalized值診斷宮頸癌LVI的診斷效能更優(yōu)。首先，這是因?yàn)锳DC值并不是一個(gè)絕對(duì)的數(shù)值，其測(cè)量結(jié)果可以受到磁共振機(jī)型、場(chǎng)強(qiáng)、信噪比、b值以及受檢者的基礎(chǔ)代謝水平等因素的影響[17-19]。因此，ADC-normalized值作為一種相對(duì)數(shù)值，能夠消除以上混雜因素對(duì)ADC值真實(shí)性的干擾[17]，能夠更真實(shí)客觀反映水分子擴(kuò)散情況，從而起到標(biāo)準(zhǔn)化的作用，故而對(duì)宮頸癌LVI的診斷效能更優(yōu)。此外，LVI陽(yáng)性的早期宮頸癌患者，瘤周淋巴組織豐富度更高[12,14-15]，由于新生脈管組織的不成熟引起的漏出性水腫、癌栓造成的阻塞性水腫等因素，因此該區(qū)域水分子擴(kuò)散受限程度更不顯著，ADC值更大；本研究結(jié)果亦顯示，LVI陽(yáng)性組Peritum-ADC值高于陰性組，然而差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于本研究ROI放置區(qū)域與真實(shí)淋巴管癌栓侵犯區(qū)域并不一定完全匹配，此外不同生理周期、不同年齡段宮頸組織ADC值亦存在一定的差異[20]，造成了LVI陽(yáng)性與陰性組Peritum-ADC值重疊范圍過(guò)大，故差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)公式ADC-normalized值=Peritum-ADC值/Tumor-ADCmin值，可以看出：LVI陽(yáng)性組分母更大、而分子更小，LVI陰性組分母更小、而分子更大，因此ADC-normalized值在兩組之間的差異性更大、可比性更強(qiáng)，其診斷效能也就相應(yīng)升高。

綜上所述，淋巴管侵犯是宮頸癌惡性生物學(xué)行為的一種表現(xiàn)，是宮頸癌不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素；Tumor-ADCmin值、ADC-normalized值能夠有效預(yù)測(cè)宮頸癌淋巴管侵犯的發(fā)生，其中以ADC-normalized值的診斷效能最優(yōu)，為宮頸癌淋巴管侵犯的判斷提供了無(wú)創(chuàng)、量化的參考依據(jù)。本研究還存在一定的局限性：首先，本研究是一項(xiàng)單中心研究，未能對(duì)其他磁共振機(jī)型、不同場(chǎng)強(qiáng)以及不同b值情況進(jìn)行分組分析；其次，本研究未能針對(duì)宮頸癌鱗癌與腺癌等不同病理類(lèi)型進(jìn)行分組分析；最后，本研究入組的病例數(shù)較少，仍有待在后續(xù)的研究進(jìn)一步補(bǔ)足，以獲取更為豐富的研究成果。

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