嚴(yán) 進(jìn)

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇蘇州 215001

從2009年起，我國(guó)心血管死亡率逐年上升，至2013年農(nóng)村、城市心血管死亡率分別為293.69/10萬和259.40/10萬，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過腫瘤死亡率，居各種疾病死亡率之首，其中以缺血性心臟病死亡率最為顯著[1]。冠心病又稱為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，是指冠狀動(dòng)脈硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死引起的心臟病[2]。中國(guó)已逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)60歲及以上的老年人口已達(dá)2.12億，占全國(guó)人口的14.9%，并以每年800萬的速度遞增[3]。隨著社會(huì)人口老齡化趨勢(shì)逐漸嚴(yán)峻，老年冠心病患病率逐年增高，老年冠心病患者越來越受到廣泛關(guān)注[4]。血漿膽固醇水平升高是冠心病的重要致病因素，他汀類藥物是目前降低血漿膽固醇最有效的藥物，能夠通過降低血脂、抑制炎癥反應(yīng)、加速內(nèi)皮細(xì)胞的恢復(fù)等預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[5]。阿托伐他汀具有生物活性強(qiáng)、見效快、降脂作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但由于大劑量使用可能會(huì)帶來一定的副作用，因此阿托伐他汀治療冠心病患者的使用劑量上仍存在爭(zhēng)議[6]。本研究旨在通過對(duì)老年冠心病患者采用不同劑量的阿托伐他汀鈣片進(jìn)行強(qiáng)化治療，觀察比較不同劑量藥物對(duì)老年冠心病患者臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月～2018年3月入住我院心內(nèi)科經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診的226位老年冠心病患者，其中男107例，女119例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，即對(duì)照組113例，男55例，女58例，平均年齡（69.0±8.9）歲，原發(fā)高血壓病44例，高脂血癥32例，糖尿病37例，心功能Ⅱ級(jí)48例，Ⅲ級(jí)65例；觀察組113例，男52例，女61例，平均年齡（69.2±9.3）歲，原發(fā)高血壓病46例，高脂血癥33例，糖尿病34例，心功能Ⅱ級(jí)46例，Ⅲ級(jí)67例。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、心功能等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）兩組患者均通過冠狀動(dòng)脈造影確診冠心病，符合冠心病心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）心衰病史均＞2個(gè)月；（3）心功能符合美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；（4）兩組患者接受治療前1個(gè)月均無心肌梗死病史；（5）無肝、腎功能衰竭；（6）無腫瘤、精神病史；（7）患者均已簽署知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

兩組治療期間均按照《穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[8]給予改善心肌缺血，抗血小板聚集，及規(guī)范心衰藥物治療，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組患者晚餐后頓服阿托伐他汀鈣片（瑞輝制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407），一日一次，每次20mg；觀察組患者晚餐后頓服阿托伐他汀鈣片（瑞輝制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407），一日一次，每次40mg，療程為8周。密切觀察患者入藥期間的不良反應(yīng)，如若發(fā)生藥物不良反應(yīng)，立即停止服藥。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血漿hs-CRP、NT-proBNP檢測(cè) 兩組患者分別于治療前、后空腹抽取靜脈抗凝血5mL，1000g，離心15min，取上清進(jìn)行檢測(cè)。hs-CRP檢測(cè)：使用檢測(cè)hs-CRP的ELISA試劑盒（購(gòu)于武漢優(yōu)爾生生物工程公司）進(jìn)行檢測(cè)；NT-proBNP檢測(cè)：將血漿樣品10μL滴入FLA8000免疫定量分析儀（南京普朗醫(yī)用設(shè)備有限公司）的贗本檢測(cè)區(qū)，采用一起配套的試劑膠體金法檢測(cè)樣本中NT-proBNP的含量。

1.4.2 血脂水平檢測(cè) 分別于治療前、后早晨抽取患者空腹靜脈血，采用MODU-LAR（羅氏）全自動(dòng)生化免疫工作站檢測(cè)血脂水平，包括血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。

1.4.3 心衰及心功能評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者心衰的臨床療效采用Lee氏評(píng)分系統(tǒng)[9]，顯效：治療后積分比治療前減少＞75%；有效：治療后積分比治療前減少50%～75%；無效：治療后積分比治療前減少＜50%，臨床療效=顯效+有效。心功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：心功能分級(jí)符合美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心衰分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，顯效：心衰癥狀緩解控制，心功能恢復(fù)≥2級(jí)；有效：心功能恢復(fù)≥1級(jí)且＜2級(jí)；無效：心功能恢復(fù)＜1級(jí)或病情惡化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者治療期間均無發(fā)生藥物毒性反應(yīng)，依從性良好。觀察組患者臨床療效顯效54（47.79%）例，有效56（49.56%）例，無效3（2.65%）例；對(duì)照組患者臨床療效顯效44（38.94%）例，有效46（40/71%）例，無效23（20.35%）例，總有效率為79.65%，明顯低于觀察組97.35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.385，P=0.000），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者心功能臨床療效比較

觀察組患者心功能療效顯效50（44.25%）例，有效58（51.33%）例，無效5（4.42%）例；對(duì)照組患者心功能療效顯效42（37.17%）例，有效50（44.25%）例，無效21（18.58%）例，總有效率為81.42%，明顯低于觀察組95.58%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.873，P=0.003），見表 2。

表2 兩組患者心功能療效比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前后血脂水平比較

兩組患者治療后血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者治療后TG、TC、LDL-C水平降低較對(duì)照組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表 3。

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s ，mmol/L）

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s ，mmol/L）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 TG TC HDL-C LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 5.47±0.22 3.78±0.54ab 2.73±0.33 1.67±0.43ab 0.89±0.11 1.33±0.15ab 3.81±0.38 2.02±0.40ab對(duì)照組 5.51±0.17 4.47±0.22a 2.81±0.29 1.98±0.51a 0.90±0.09 1.16±0.12a 3.85±0.72 2.58±0.43a t 1.022 10.432 0.992 4.821 1.342 11.392 0.903 2.133 P 0.412 0.000 0.331 0.045 0.213 0.000 0.338 0.011

2.4 兩組患者治療前后血漿hs-CRP、NT-proBNP水平比較

兩組患者經(jīng)過治療后，血漿中的hs-CRP均較治療前降低，觀察組患者血漿中hs-CRP水平較對(duì)照組降低更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者經(jīng)過治療后，血漿中的NT-proBNP均較治療前降低，觀察組患者血漿中NT-proBNP水平較對(duì)照組降低更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血漿hs-CRP、NT-proBNP水平比較（±s）

表4 兩組患者治療前后血漿hs-CRP、NT-proBNP水平比較（±s）

組別 n hs-CRP（mg/L） NT-proBNP（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 113 3.5±0.6 0.9±0.3 681.8±59.8 309.4±43.1對(duì)照組 113 3.4±0.8 1.9±0.5 682.7±60.4 390.2±48.3 t 0.641 10.234 0.243 8.739 P 0.876 0.000 0.567 0.000

3 討論

隨著人民生活水平的不斷提高，不良的飲食習(xí)慣及生活方式、社會(huì)老齡化等原因，促使我國(guó)心血管疾病的危險(xiǎn)因素普遍暴露。冠狀動(dòng)脈是維持心臟血液供應(yīng)的重要血管，冠狀動(dòng)脈的完整的內(nèi)皮及正常的內(nèi)皮功能對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)是非常必要的[10]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是指在冠狀動(dòng)脈及其分支的動(dòng)脈壁內(nèi)膜或內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉積，同時(shí)伴有平滑肌細(xì)胞遷移到內(nèi)膜下增生，使內(nèi)膜增厚，形成黃色粥樣斑塊，最終導(dǎo)致血管管腔狹窄痙攣，冠狀動(dòng)脈持續(xù)性閉塞，心肌缺血、心力衰竭。高血壓病、高脂血癥、糖尿病、肥胖、吸煙等是我國(guó)心血管病最常見的危險(xiǎn)因素[11]。其中，機(jī)體脂質(zhì)代謝異常（高膽固醇血癥、高TG血癥、高LDL-C血癥及低HDL-C血癥）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化最常見、最重要的危險(xiǎn)因素。老年人由于年齡較大，身體器官機(jī)能相對(duì)較弱，其中心血管功能隨年齡增長(zhǎng)減退更加顯著。與年輕患者比較，老年冠心病患者更容易合并多種基礎(chǔ)疾病，如高血壓病、糖尿病、高脂血癥等，據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年血脂異?；颊哒嘉覈?guó)血脂異?；颊?0%。在Guo-Yong Liu等[12]研究結(jié)果中顯示，甘油三酯與高密度脂蛋白膽固醇比值增高是老年ST段抬高性心肌梗死和急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)發(fā)育不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

他汀類藥物是一種可以抑制肝細(xì)胞內(nèi)HMG-CoA還原的HMG-CoA還原酶抑制劑，通過減少膽固醇的合成，減緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[13]；此外，他汀類藥物還能夠減少低密度脂蛋白受體合成，降低血液中低密度脂蛋白的含量，有效地預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[14]。除此之外，阿托伐他汀鈣片還具有抗炎作用，從本次研究結(jié)果中顯示，阿托伐他汀鈣片強(qiáng)化治療能夠有效降低老年冠心病患者血脂水平，且降低血脂效果具有藥物劑量依賴性。

由于他汀類藥物主要通過肝細(xì)胞色素酶P450同工酶CYP3A4代謝，該酶也是外源藥物、毒物Ⅰ相代謝反應(yīng)的關(guān)鍵酶，他汀類藥物經(jīng)過該酶代謝后產(chǎn)生親電子基、自由基、氧自由基等，產(chǎn)生肝細(xì)胞毒性作用[15]；此外，他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，可以導(dǎo)致肝細(xì)胞合成輔酶障礙，從而影響細(xì)胞耗能；他汀類藥物導(dǎo)致肝臟損傷以膽汁淤積型為主，與該藥物可能干擾膽汁分泌有關(guān)[16]。闞麗麗等[7]通過觀察不同劑量阿托伐他汀片治療缺血性前循環(huán)卒中患者，發(fā)現(xiàn)不同的劑量的阿托伐他汀片對(duì)缺血性腦卒中的療效不同。因此，他汀類藥物在臨床上使用的劑量仍存在爭(zhēng)議，尤其對(duì)于老年冠心病患者而言，適當(dāng)?shù)乃☆愃幬锏氖褂脛┝繉?duì)其病情改善和預(yù)防急性心肌梗死，避免肝臟損傷是非常有必要的。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙倍劑量40mg阿托伐他汀用于老年冠心病患者與單倍劑量均無相關(guān)藥物毒副作用，雙倍劑量40mg能夠用于臨床治療老年冠心病。

阿托伐他汀鈣片不僅具有調(diào)脂的作用，還具有抗炎作用。動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中，局部或全身炎癥反應(yīng)對(duì)其發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。相關(guān)研究表明[17]，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程中，CD40與其配體CD40L結(jié)合后反饋刺激血小板激活并加劇炎癥反應(yīng)，減弱受損內(nèi)皮細(xì)胞自我修復(fù)功能，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移、血小板血栓形成，最終促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。高敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與冠心病及急性心肌梗死的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后具有高度相關(guān)性，是預(yù)測(cè)關(guān)心病的重要危險(xiǎn)因子[18]。N末端腦鈉肽（NT-proBNP）由心肌細(xì)胞在損傷刺激后產(chǎn)生，已被廣泛作為臨床心力衰竭診斷的生物標(biāo)志物[19]，心力衰竭的發(fā)生于心肌重構(gòu)具有密切的聯(lián)系，心力衰竭心肌損傷后由于心室后負(fù)荷增加，導(dǎo)致NT-proBNP分泌增加，加重心肌損傷和纖維化，與心功能分級(jí)、病情嚴(yán)重程度具有正相關(guān)，檢測(cè)血漿中NT-proBNP水平能夠及時(shí)有效了解患者心功能和心力衰竭嚴(yán)重程度、預(yù)后。他汀類藥物通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)擴(kuò)張血管平滑肌、抑制心肌纖維，調(diào)節(jié)心力衰竭時(shí)交感神經(jīng)活性和壓力反射，抑制心肌細(xì)胞肥大，減輕心肌間質(zhì)纖維化，從而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能。此外，他汀類藥物可以通過降低γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素（IL-6）緩解炎癥反應(yīng)。通過對(duì)老年冠心病患者給予40mg阿托伐他汀鈣片強(qiáng)化治療可以更有效的降低hs-CRP、NT-proBNP水平，安全有效。

綜上所述，他汀類藥物通過調(diào)節(jié)血脂水平、抗炎、抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)殘存心肌細(xì)胞減少死亡，抑制心肌細(xì)胞纖維化，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心肌缺血區(qū)心肌肥大和纖維組織增生。對(duì)老年患者采用不同劑量的阿托伐他汀鈣片進(jìn)行強(qiáng)化治療，具有不同的臨床療效。雙倍計(jì)量（40mg）的阿托伐他汀鈣片可以用于臨床治療老年冠心病患者，無藥物毒副作用產(chǎn)生，且較單倍劑量更有效的改緩解者心衰癥狀，提高心功能，降低患者血清血脂水平，減少心肌炎癥反應(yīng)，改善老年冠心病患者的預(yù)后。