喬美玲,趙路清,何 浪,李 倩

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:zhaoluqing-shanxi@163.com)

腦白質(zhì)疏松癥(leukoaraiosis,LA)為一種影像學(xué)所描述的臨床綜合征,表現(xiàn)為腦皮質(zhì)下白質(zhì)擴(kuò)散或融合性的非特異性病變。在核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的T2加權(quán)像(T2-weighted imaging,T2WI)及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)上呈高信號改變[1]。腦白質(zhì)高信號區(qū)的腦組織病變包括病理改變和非病理改變,而腦代謝物濃度的改變只存在于病理改變中[2]。目前磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)是一種被用于活體定量分析腦組織代謝改變的非侵襲性的醫(yī)療技術(shù)[3],可通過分析腦組織內(nèi)代謝物的變化,直觀地反映LA患者腦白質(zhì)內(nèi)的病理變化[4]。據(jù)此,本研究欲通過MRS技術(shù)明確LA患者易發(fā)生代謝(病理性)改變的腦區(qū),及其相關(guān)認(rèn)知域的損害。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例組 2016-06～2017-06就診于山西省人民醫(yī)院,經(jīng)由兩名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師閱頭顱MRI片后診斷為LA的患者,共40例(男26例,女14例),平均年齡(69.4 ±6.8)歲,平均受教育程度(9.0 ±3.5)年。高血壓病患者13例,糖尿病患者16例,冠心病患者13例。入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡50-80歲;②頭顱MRI可確診為LA患者;③在簽署知情同意書的情況下能夠配合行神經(jīng)心理量表測評及磁共振檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有其他嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如顱腦外傷、腦腫瘤、顱內(nèi)感染、癲癇、腦梗死、腦出血、代謝性腦病、非血管性因素誘發(fā)的腦白質(zhì)病變;②24 h內(nèi)服用過影響認(rèn)知功能的藥物;③患有嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性疾病或重要器官功能不全;④存在MRI檢查禁忌證,如安裝有心臟起搏器等,不能完成頭顱MRI檢查;⑤合并抑郁癥等心理疾患而無法行神經(jīng)心理量表測評或有精神疾病史;⑥癡呆或長期服用影響認(rèn)知功能的藥物及其他導(dǎo)致認(rèn)知損害的疾病。

1.1.2 對照組 2016-06～2017-06就診于山西省人民醫(yī)院,頭顱MRI檢查未見明顯異常的老年人,共20例(男14例,女6例),平均年齡(68.2 ±6.0)歲,平均受教育程度(10.0 ±2.9)年。高血壓病患者5例,糖尿病患者4例,冠心病患者2例。

本研究經(jīng)山西省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),在簽署知情同意書的情況下完成各項(xiàng)檢查及測試。

1.2 研究方法

1.2.1 神經(jīng)心理學(xué)測評 包括整體認(rèn)知功能測評與不同認(rèn)知域的功能測評?？傮w認(rèn)知功能測評采用簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)北京版。不同認(rèn)知域功能測評主要包括以下幾個(gè)方面:①執(zhí)行功能:采用數(shù)字廣度(digit spandigit span test,DS)逆序;思維靈活性及言語功能采用詞語流暢性測試(verbal fluency test,VFT);抽象概括能力采用詞語相似性測試;對干擾的控制采用Stroop 色詞干擾測試C部分。②信息處理速度:采用連線測試(trail making test,TMT) A、Stroop色詞干擾測試B部分。③注意力:DS順序。④視空間結(jié)構(gòu)技能:采用畫鐘試驗(yàn)(clock drawing test,CDT)、積木測試。⑤記憶力:采用聽覺詞語學(xué)習(xí)測試(auditory verbal learning test,AVLT),包括即刻記憶、延遲記憶、再認(rèn)記憶。

1.2.2 LA患者嚴(yán)重程度分級 LA嚴(yán)重程度參考M?ntyl?等[5]的分級方法分為4級。①0級:無;②1級:輕度,雙側(cè)側(cè)腦室周圍前、中、后部白質(zhì)內(nèi)見散在斑點(diǎn)狀局限性病灶;③2級:中度,雙側(cè)腦室周圍前、中、后部白質(zhì)見局限性、非融合性或部分融合性的斑片狀病灶;④3級:重度,病變?nèi)诤铣善瑺?累及整個(gè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)。

1.2.3 MRS掃描及數(shù)據(jù)采集 采用德國西門子超導(dǎo)型3.0T磁共振成像系統(tǒng)和八通道掃描線圈進(jìn)行射頻發(fā)射,接收并采集磁共振數(shù)據(jù)。行常規(guī)T1WI、T2WI及T2-FLAIR序列檢查,排查頭顱有無其他異常病變,采用多體素波譜掃描行磁共振波譜成像。將感興趣區(qū)(region of interest,ROI)區(qū)放置在半卵圓中心、側(cè)腦室前角、顳葉海馬、雙側(cè)前額葉、胼胝體膝部。MRS掃描所得的數(shù)據(jù)及圖像均由山西省人民醫(yī)院有多年閱片及數(shù)據(jù)處理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成,將掃描所得數(shù)據(jù)及圖像傳到MR系統(tǒng)專用工作站進(jìn)一步處理。通過1H-MRS掃描對腦內(nèi)代謝物NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr值進(jìn)行定量分析。典型LA患者腦部ROI代謝值在MRS圖像上的表現(xiàn)見圖1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

A.半卵圓中心MRS圖 B.側(cè)腦室前角MRS圖 C.顳葉海馬MRS圖 D.雙側(cè)前額MRS圖 E.胼胝體膝部MRS圖圖1 LA患者腦部感興趣區(qū)代謝值在MRS圖像上的表現(xiàn)Figure 1 MRS metabolic parameters of brain regions of interest in LA patients

2 結(jié)果

2.1 LA危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

以LA為因變量,年齡、性別、受教育程度、高血壓、糖尿病、冠心病為自變量進(jìn)行多因素Logistic多元回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病和冠心病是LA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

表1 LA危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析Table 1 Multivariate Logistic regression analysis of LA risk factors

2.2 病例組與對照組認(rèn)知功能的比較

與對照組比較,病例組整體認(rèn)知功能均下降,且存在執(zhí)行功能、記憶力、信息處理能力、視空間技能的下降(P<0.05),表現(xiàn)為MMSE、MoCA得分下降,數(shù)字廣度逆序、VFT、詞語相似性測驗(yàn)、記憶力測試、畫鐘試驗(yàn)、積木試驗(yàn)得分較低,StroopC、TMTA、StroopB用時(shí)較長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而注意力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表2)。

2.3 兩組感興趣腦區(qū)MRS代謝值的比較

病例組(LA患者)在半卵圓中心、側(cè)腦室前角、顳葉海馬、雙側(cè)前額葉區(qū)NAA/Cho值顯著下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),在半卵圓中心、顳葉海馬、雙側(cè)前額葉、胼胝體膝部區(qū)NAA/Cr值顯著下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而兩組各腦區(qū)的Cho/Cr值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表3)。

表2 病例組與對照組認(rèn)知功能的比較Table 2 Comparison of cognitive function between patient group and control group

StroopC:Stroop色詞干擾檢測C部分;StroopB:Stroop色詞干擾檢測B部分;TMTA:連線測驗(yàn)A部分;VFT:詞語流暢性測試

2.4 病例組(LA患者)感興趣腦區(qū)的MRS代謝值與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

stroop色詞干擾試驗(yàn)B、C部分測試得分與半卵圓中心、側(cè)腦室、顳葉海馬、額葉、胼胝體膝部代謝值呈負(fù)相關(guān)(P<0.05);數(shù)字廣度逆序、延遲記憶、積木試驗(yàn)測試得分與半卵圓中心、側(cè)腦室前角、顳葉海馬、額葉、胼胝體膝部代謝值呈正相關(guān)(P<0.05,見表4)。

表3 兩組感興趣腦區(qū)MRS代謝值的比較Table 3 Comparison of MRS metabolic data in brain regions of interest between two groups

表4 LA患者感興趣腦區(qū)的MRS代謝值與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 (r)Table 4 Correlation between MRS metabolic data and cognitive function in the interest regions of LA (r)

經(jīng)Pearson相關(guān)分析,*P<0.05;StroopC:Stroop色詞干擾檢測C部分;StroopB:Stroop色詞干擾檢測B部分;TMTA:連線測驗(yàn)A部分;VFT:詞語流暢性測試

2.5 病例組(不同分級LA患者)與對照組在相關(guān)腦區(qū)MRS代謝值的比較

與對照組比較,輕、中、重度組LA患者在感興趣區(qū)NAA/Cho值與NAA/Cr值均降低,且LA分級越重,該值越低。LA組半卵圓中心、顳葉海馬、雙側(cè)前額葉、胼胝體膝部腦區(qū)的代謝值下降,且以雙側(cè)前額葉最為顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表5)。

表5 不同分級LA患者與對照組在相關(guān)腦區(qū)MRS代謝值的比較Table 5 Comparison of MRS metabolic data in related brain regions between LA patients with different grade and controls

與對照組比較,*P<0.05;與重度組比較,#P<0.05

3 討論

LA為一種臨床上常見的臨床影像綜合征,早期多無臨床癥狀,隨著疾病的進(jìn)展可出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI),逐漸發(fā)展為癡呆[6]。Silbert等[7]曾對134名認(rèn)知功能正常的老年人行頭MRI檢查,并進(jìn)行了19年隨訪,發(fā)現(xiàn)他們隨著時(shí)間的推移,逐漸出現(xiàn)腦白質(zhì)高信號,這種腦白質(zhì)高信號的體積以每年增加10.6%的速度增長,同時(shí)伴隨出現(xiàn)MCI[8]。另有研究發(fā)現(xiàn),輕度LA患者認(rèn)知功能往往未見明顯異常,而中度和重度LA則出現(xiàn)多認(rèn)知域的損害,包括執(zhí)行功能、信息處理速度、記憶功能和整體認(rèn)知功能[9]。本研究對病例組及對照組進(jìn)行神經(jīng)心理量表測評,去除年齡、教育程度、性別、腦血管病危險(xiǎn)因素的干擾后發(fā)現(xiàn),LA患者不僅存在整體認(rèn)知功能的下降,而且存在執(zhí)行功能、記憶力、信息處理能力、視空間技能的下降,注意力與對照組比較無明顯改變。這與以往的臨床研究結(jié)果相一致[10]。

LA發(fā)病過程持續(xù)且隱蔽,影像學(xué)異常往往先于臨床癥狀,被認(rèn)為是腦損害的早期標(biāo)志之一[11,12]。有研究發(fā)現(xiàn)LA患者認(rèn)知損害與腦組織代謝物濃度改變有關(guān)[13],而MRS可用來檢測腦組織內(nèi)代謝物濃度的改變,具有高度的敏感性[3]。有MRS研究表明,即使是常規(guī)MRI成像中表現(xiàn)正常的腦組織,也存在細(xì)微的腦代謝改變,隨訪研究發(fā)現(xiàn)隨著腦代謝變化的進(jìn)展,可出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能下降[14]。本研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,LA患者在ROI腦區(qū)的NAA/Cho值、NAA/Cr值顯著下降。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能為NAA值的下降和Cho值的升高。NAA是腦組織神經(jīng)元密集和生存活力的敏感指標(biāo),主要位于神經(jīng)元胞體內(nèi),可反映細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和膠質(zhì)細(xì)胞增生。LA腦白質(zhì)局部缺血區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞受損,致使細(xì)胞基礎(chǔ)代謝率減慢,從而引起NAA下降[15]。Cho包括甘油磷酸膽堿、磷酸膽堿及磷脂酰膽堿等,參與細(xì)胞膜及神經(jīng)細(xì)胞髓鞘的形成。腦白質(zhì)長期處于慢性缺血狀態(tài),使膠質(zhì)細(xì)胞增生,從而導(dǎo)致Cho含量升高[16]。而Cr含量相對恒定,常被作為參照代謝值。

本研究通過對輕、中、重度LA患者與對照組在ROI的MRS參數(shù)值比較,發(fā)現(xiàn)半卵圓中心、顳葉海馬、雙側(cè)前額葉、胼胝體膝部腦區(qū)的NAA/Cho,NAA/Cr值存在差異,且以雙側(cè)前額部改變最為顯著,表現(xiàn)為LA患者額葉區(qū)NAA/Cho,NAA/Cr值下降較其他腦區(qū)發(fā)生更早,且隨著腦白質(zhì)病變程度的加重,其值下降最為顯著。以上結(jié)果提示LA患者額葉最容易受累,可能與其高代謝需求有關(guān)[17]。額葉參與大腦的高級認(rèn)知功能,與各種復(fù)雜運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)與控制密切相關(guān),并與頂葉、顳葉、枕葉及丘腦等部位有廣泛的神經(jīng)聯(lián)系。當(dāng)額葉皮質(zhì)受損時(shí),由于信息來自多個(gè)不同的感覺區(qū)和腦的不同部位,故可導(dǎo)致不同類型的認(rèn)知功能障礙。另外LA出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙,存在一定的閾值[18]。有研究表明輕度LA較中度、重度LA患者,在90 d內(nèi)腦組織功能恢復(fù)更具優(yōu)勢[19]。本研究結(jié)果提示輕度LA在未出現(xiàn)明顯神經(jīng)心理量表異常時(shí),在額葉區(qū)的MRS上即可表現(xiàn)出代謝值的改變,這一改變可以幫助我們盡早對LA進(jìn)行干預(yù)。

本研究發(fā)現(xiàn)Stroop色詞干擾試驗(yàn)B、C部分測試得分與半卵圓中心、側(cè)腦室、顳葉海馬、額葉、胼胝體膝部代謝值呈負(fù)相關(guān);數(shù)字廣度逆序、延遲記憶、積木試驗(yàn)測試與半卵圓中心、側(cè)腦室前角、顳葉海馬、額葉、胼胝體膝部代謝值呈正相關(guān)。這些部位腦代謝改變主要導(dǎo)致了執(zhí)行功能、視空間技能和記憶力的下降,其原因可能為LA首先累及側(cè)腦室周圍,逐漸向皮質(zhì)下白質(zhì)擴(kuò)散[20],導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)與皮質(zhì)之間的纖維聯(lián)系中斷,尤其破壞了前額葉皮質(zhì)[21](preferontal cortex,PFC)及皮質(zhì)下環(huán)路,以及顳葉與其他腦區(qū)的纖維聯(lián)系。前者主要影響執(zhí)行功能及視空間技能[22],其往往是LA患者最早出現(xiàn)的認(rèn)知域損害,與前額葉-皮質(zhì)下連接的白質(zhì)的完整性遭受破壞密切相關(guān)[9]。后者主要影響精神活動(dòng),同時(shí)參與記憶力形成。本研究在對ROI腦區(qū)代謝值與神經(jīng)心理量表作相關(guān)性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前額葉部兩者相關(guān)系數(shù)值最高,表明LA最容易累及額葉,其與認(rèn)知損害關(guān)系最為密切。

綜上所述,LA病理改變可能主要為神經(jīng)元細(xì)胞的缺失或受損,最早累及額葉及前額葉皮質(zhì)下環(huán)路,隨著腦代謝功能的下降,還可累及半卵圓中心、側(cè)腦室前角、胼胝體、顳葉海馬,從而導(dǎo)致執(zhí)行功能、視空間技能及記憶力的受損。本研究提示我們,可在LA患者的早期借助MRS技術(shù)手段監(jiān)測腦組織的代謝情況,從而預(yù)測LA患者認(rèn)知功能損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),指導(dǎo)臨床及早干預(yù),預(yù)防嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。