劉浩，何陽科，宋旭彤，朱學(xué)強(qiáng)，敖睿，黃慧

四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤中心，成都6100720

胃癌是常見的一種惡性腫瘤，在中國，每年約有30萬胃癌新發(fā)病例，26萬胃癌死亡病例，且其發(fā)病率和病死率均呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重危害人們的生命健康[1]。由于早期胃癌患者缺乏典型的臨床表現(xiàn)，因此多數(shù)患者就診時(shí)已為胃癌晚期。已有研究顯示，住院患者中超過90%的胃癌患者就診時(shí)已達(dá)進(jìn)展期或晚期[2]。針對(duì)晚期胃癌，臨床多采取以姑息性化療為主的綜合治療方案，并酌情給予放療、姑息手術(shù)、介入治療等，同時(shí)輔以對(duì)癥營養(yǎng)支持治療[3-4]。目前，針對(duì)晚期胃癌患者，臨床上廣泛采用的化療方案為奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）、奧沙利鉑+替吉奧（SOX）等[5-7]，但化療對(duì)患者血清生物活性因子的影響尚未見報(bào)道。本研究探討FOLFOX4、SOX化療方案治療晚期胃癌的療效及其對(duì)血清生物活性因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年5月至2013年5月四川省人民醫(yī)院收治的晚期胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查確診為胃癌；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；③具有可測量的病灶；④入院時(shí)卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performa status，KPS）評(píng)分大于60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并多種臟器功能不全；②入院前近1個(gè)月內(nèi)接受過FOLFOX4、SOX化療方案以外的治療者；③合并其他惡性腫瘤或腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入晚期胃癌患者112例。根據(jù)治療方法不同將患者分為FOLFOX4方案組（對(duì)照組）和SOX方案組（觀察組），每組56例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受FOLFOX4化療方案治療，具體方法：第1天，130 mg/m2奧沙利鉑，400 mg/m2亞葉酸鈣，靜脈滴注；第1～2天，2400 mg/m25-氟尿嘧啶，靜脈滴注，維持46 h。14天為1個(gè)治療周期，共治療6個(gè)周期。

觀察組患者接受SOX化療方案治療，具體方法：第1天，130 mg/m2奧沙利鉑，靜脈滴注；第1～14天，連續(xù)口服替吉奧，每次80 mg，每天服用2次。21天為1個(gè)治療周期，共治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況、遠(yuǎn)期生存情況，并對(duì)兩組患者治療前后的血清基質(zhì)金屬蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、CD44v6、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子C（vascular endothelial growth factor C，VEGFC）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平進(jìn)行比較。

采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[8]對(duì)兩組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（CR），所有目標(biāo)病灶均消失；部分緩解（PR），以臨界半徑的總和為參照，所有目標(biāo)病灶最長徑總和至少減少30%；疾病進(jìn)展（PD），所有目標(biāo)病灶最長徑總和增加大于20%，出現(xiàn)新病灶或最短徑的絕對(duì)數(shù)值增大至少5 mm；疾病穩(wěn)定（SD），所有目標(biāo)病灶最長徑總和縮小，但未及PR，增加未達(dá)PD。客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。參照國際腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)——通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版[9]對(duì)兩組患者化療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用電話或入院復(fù)查的方式對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，隨訪2年觀察胃癌患者的生存情況。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）對(duì)兩組患者的血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平進(jìn)行檢測，檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 9.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

治療結(jié)束后，觀察組和對(duì)照組患者的疾病控制率分別為 73.21%（41/56）、64.29%（36/56），客觀緩解率分別為 51.79%（29/56）、39.29%（22/56），組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.039、1.764，P＞0.05）。（表 2）

表2 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

化療過程中，兩組患者均有白細(xì)胞減少、血小板減少、乏力、惡心、嘔吐、口腔黏膜炎、肝腎功能不全等不良反應(yīng)發(fā)生，兩組患者的各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.3 血清 MMP 9、CD44 v 6、VEGFC、TGF- β 1 水平的比較

治療前，兩組患者的血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平均明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后，觀察組患者的血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者治療前后血清MMP 9、CD44 v 6、VEGFC、TGF- β 1水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后血清MMP 9、CD44 v 6、VEGFC、TGF- β 1水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P<0.01；b與治療后對(duì)照組比較，P<0.05

指標(biāo)MMP9（μg/L）CD44v6（μg/L）VEGFC（ng/L）TGF-β1（μg/L）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=56）192.26±10.08 72.26±7.14a b 4.65±0.58 1.36±0.18a b 233.85±28.57 158.62±16.87a b 26.78±3.52 3.28±0.41a b對(duì)照組（n=56）192.25±10.05 85.16±8.06a 4.62±0.54 1.58±0.23a 232.74±28.62 180.36±19.03a 6.75±3.51 5.57±0.68a

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的2年生存率為48.21%，高于對(duì)照組患者的26.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.486，P=0.019）。觀察組患者的中位生存時(shí)間為14.7個(gè)月，明顯長于對(duì)照組患者的10.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.069，P＜0.01）。

3 討論

目前，臨床尚缺乏對(duì)晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，多西紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶（DCF）方案及表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶（ECF）方案為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南確定的針對(duì)胃癌患者的Ⅰ類化療方案[10]，但長期的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，這兩種化療方案的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率較高，嚴(yán)重限制了其在臨床中的推廣應(yīng)用[11-14]。由于晚期胃癌患者多為老年患者，存在多種慢性病，無法耐受強(qiáng)烈的化療方案，因此如何選擇老年晚期胃癌患者可耐受的化療方案，在延長患者生存期的同時(shí)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，成為臨床研究的熱點(diǎn)問題。

在中國，針對(duì)晚期胃癌患者，臨床主要采用氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類化療方案[15]，如FOLFOX4化療方案、SOX化療方案等。奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶為FOLFOX4方案的主要化療藥物[16]。其中奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，其以DNA為作用靶點(diǎn)，鉑原子與DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)、蛋白質(zhì)交聯(lián)，進(jìn)而引起DNA損傷[17]。在與順鉑治療的晚期胃癌患者治療效果的比較中發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑治療晚期胃癌患者的療效與順鉑相似，但消化道不良反應(yīng)、腎不良反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率均較順鉑方案治療明顯降低，因此奧沙利鉑更適用于體質(zhì)較弱的老年患者。5-氟尿嘧啶為臨床常用的抗腫瘤藥物，但其療效存在較明顯的個(gè)體差異。賓業(yè)鴻等[18]研究顯示，5-氟尿嘧啶的化療效果與胃癌組織中二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）的表達(dá)水平有關(guān)，其中5-氟尿嘧啶治療DPD高表達(dá)胃癌患者的有效率較低。相關(guān)研究證實(shí)，5-氟尿嘧啶可以在體外明顯抑制胃癌細(xì)胞的生長，而且其還可以抑制裸鼠胃癌皮下移植瘤的生長，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡有關(guān)[19]。亞葉酸鈣為四氫葉酸鈣甲酰衍生物，多用于氨蝶呤、氨甲蝶呤中毒的解毒治療中[20]，在FOLFOX4方案中，亞葉酸鈣具有調(diào)節(jié)劑的作用，可以調(diào)節(jié)5-氟尿嘧啶的生化反應(yīng)，提高治療效果。SOX方案中，替吉奧為復(fù)合制劑，組分為替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀[21]。替加氟為5-氟尿嘧啶的前體藥物，其優(yōu)點(diǎn)為口服吸收好、生物利用度高，可經(jīng)肝細(xì)胞中存在的微粒體混合功能酶系統(tǒng)作用，持續(xù)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用，還可以克服5-氟尿嘧啶吸收不完全的弊端。吉美嘧啶為DPD抑制劑，其優(yōu)點(diǎn)為延長腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的作用時(shí)間。奧替拉西鉀可以抑制替加氟的不良作用，其可以通過選擇性作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，抑制5-氟尿嘧啶磷酸化，從而減輕胃腸道不良反應(yīng)[22]。替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀3種組分聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)奧沙利鉑的抗腫瘤效果，并減輕不良反應(yīng)。

針對(duì)晚期胃癌患者，F(xiàn)OLFOX4、SOX化療為臨床常用的化療方案，但化療效果的報(bào)道結(jié)論不一。相關(guān)研究表明，F(xiàn)OLFOX4、SOX化療方案的近期療效無差異，SOX化療方案引起的惡心、嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率較FOLFOX4化療方案高[12,23]。還有研究認(rèn)為，SOX化療方案的近期療效優(yōu)于FOLFOX4，兩種化療方案引起的不良反應(yīng)均可耐受，其中最常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心、嘔吐，SOX化療方案引起的中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐發(fā)生率較FOLFOX4化療方案低[24]。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者的疾病控制率、客觀緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能與研究中所選病例一般情況尚可，對(duì)化療耐受性較好，用藥過程中加強(qiáng)了對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的2年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示SOX化療方案治療晚期胃癌的遠(yuǎn)期療效更佳，究其原因可能為SOX方案化療可以徹底殺滅殘留病灶，而且SOX化療方案對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的抑制作用較FOLFOX4化療方案強(qiáng)，使得晚期胃癌患者可以獲得更好的遠(yuǎn)期療效。

MMP9為人體內(nèi)降解細(xì)胞外間質(zhì)成分及基底膜的主要酶類，具有廣泛的酶底物特性，也是降解基底膜成分Ⅳ型膠原的主要酶。在胃癌、直腸癌、乳腺癌等實(shí)體腫瘤中，MMP9均呈高表達(dá)[25]，且表達(dá)水平與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。CD44v6為一種變異CD44分子，也是一種細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，可以特異性結(jié)合基質(zhì)成分透明質(zhì)酸與膠原，介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)間的異質(zhì)黏附，使腫瘤細(xì)胞易于侵入淋巴系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)，而且其還可以促進(jìn)血管生成，從而使腫瘤細(xì)胞獲得更強(qiáng)的浸潤轉(zhuǎn)移能力[26]。VEGFC是首要的致淋巴管生長因子，與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴管形成密切相關(guān)。高表達(dá)VEGFC與胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、腫瘤預(yù)后密切相關(guān)，可作為胃癌不良預(yù)后的重要指標(biāo)[27]。TGF-β1是具有刺激細(xì)胞從貼壁依賴性生長轉(zhuǎn)變?yōu)橘N壁非依賴性生長的一類具有轉(zhuǎn)化作用的生長因子，可調(diào)控細(xì)胞生長、分化，在胃癌組織中呈高表達(dá)，隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生、臨床分期的提高、腫瘤病理分化程度的降低而增高[28-29]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清 MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平均明顯低于本組治療前（P＜0.01），而且觀察組患者的血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

綜上所述，SOX化療方案治療晚期胃癌的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于FOLFOX4方案，可能與降低血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平有關(guān)。