楊穎，何肇晴，李婧，肖旭軒，陳丹，汪銳，程杰，徐朱俊

武漢市第一醫(yī)院腫瘤科，武漢4300220

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及病死率位居全球腫瘤首位[1]。由于肺癌發(fā)病初期無(wú)明顯的癥狀，早期診斷目前還存在很多困難，這也是肺癌病死率高的原因之一。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤發(fā)生、增殖過(guò)程中產(chǎn)生或釋放并進(jìn)入血液循環(huán)的一類(lèi)物質(zhì)，能夠反映腫瘤的存在及惡化程度等[2]。單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)肺癌的鑒別診斷不理想，因此本研究分析了多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年1月至2016年6月于武漢市第一醫(yī)院診治的178例肺部疾病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①因肺部疾病就診，符合2014版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》[3]相關(guān)診斷，且肺癌、肺良性病變均經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②神志清楚，智力正常，可與醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行正常交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有化療、放療和手術(shù)治療史；②妊娠期婦女；③有糖尿病史；④有肝腎功能不全、充血性心力衰竭、高血壓等并發(fā)癥；⑤不能或不愿參加本研究。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入178例肺部疾病患者。根據(jù)病變性質(zhì)不同，分為肺癌組86例和肺良性病變組92例。86例肺癌患者中，男46例，女40例；年齡為39～73歲，平均年齡為（57.37±9.82）歲；病理類(lèi)型：腺癌31例，鱗癌37例，小細(xì)胞肺癌18例；臨床分期：T1期35例，T2期25例，T3期26例。92例肺良性病變患者中，男49例，女43例；年齡為25～78歲，平均年齡為（55.73±8.79）歲。選擇同期于武漢市第一醫(yī)院體檢的96例健康體檢者作為健康對(duì)照組，其中男51例，女45例；年齡為23～76歲，平均年齡為（53.57±5.68）歲。3組受試者的性別、平均年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者了解本研究的目的、意義并簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法

觀察3組受試者就診時(shí)血清腫瘤標(biāo)志物水平，并比較不同病理類(lèi)型肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平及陽(yáng)性率、不同臨床分期肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平、各種血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的效能。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）水平檢測(cè)均采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（Roche公司Cobase 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀），試劑、定標(biāo)及質(zhì)控品均由Roche公司提供。靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%，特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù)）×100%，準(zhǔn)確度=（真陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù)）/總例數(shù)×100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù)）×100%，陰性預(yù)測(cè)值=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%。

1.3 結(jié)果判定

以病理診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”，單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)，高于臨界值即判定為陽(yáng)性；聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，任何一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物高于臨界值即判定為陽(yáng)性。正常值的參考范圍：CEA為0～3.4 ng/ml，CA125為0～35.0 U/ml，CYFRA21-1為 0～3.3 ng/ml，NSE為 0～17.0 ng/ml，SCCAg為0～1.5 ng/ml[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

3組受試者的NSE、CEA、SCCAg、CA125、CYFRA21-1水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=28.68、784.45、269.26、43.85、304.23，P＜0.01），且肺癌組患者血清中 NSE、CEA、SCCAg、CA125、CYFRA21-1水平均高于肺良性病變組與健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 3組受試者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表1 3組受試者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：*與肺癌組比較，P<0.05

指標(biāo)NSE（ng/ml）CEA（ng/ml）SCCAg（ng/ml）CA125（U/ml）CYFRA21-1（ng/ml）肺癌組（n=86）19.19±4.88 5.57±2.68 6.39±2.71 46.83±11.38 11.26±4.74肺良性病變組（n=92）12.83±4.76*3.25±1.22*1.35±0.26*19.57±7.66*2.65±1.37*健康對(duì)照組（n=96）6.44±2.82*1.06±0.63*1.12±0.35*14.91±6.28*1.82±0.91*

2.2 不同病理類(lèi)型肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

小細(xì)胞肺癌患者的NSE水平高于腺癌患者和鱗癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而腺癌患者和鱗癌患者的NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。腺癌患者的CEA、CA125水平均高于鱗癌患者和小細(xì)胞肺癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而鱗癌患者和小細(xì)胞肺癌患者的CEA、CA125水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。鱗癌患者的SCCAg、CYFRA21-1水平均高于腺癌患者和小細(xì)胞肺癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而腺癌患者和小細(xì)胞肺癌患者的SCCAg、CYFRA21-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 不同病理類(lèi)型肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 不同病理類(lèi)型肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：a與腺癌比較，P<0.05；b與鱗癌比較，P<0.05

指標(biāo)NSE（ng/ml）CEA（ng/ml）SCCAg（ng/ml）CA125（U/ml）CYFRA21-1（ng/ml）腺癌（n=31）18.52±2.43 6.27±5.33 6.06±3.27 49.28±11.85 11.05±1.96鱗癌（n=37）19.18±3.85 5.08±4.16a 11.32±3.84a 45.73±9.81a 12.86±2.36a小細(xì)胞肺癌（n=18）27.22±4.37a b 5.62±3.83a 6.28±2.75b 46.63±8.67a 11.98±2.57b

2.3 不同病理類(lèi)型肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率比較

小細(xì)胞肺癌患者的NSE陽(yáng)性率高于鱗癌患者和腺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；腺癌患者和鱗癌患者的NSE陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。鱗癌患者的 CYFRA21-1、SCCAg、CA125陽(yáng)性率均高于腺癌和小細(xì)胞肺癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；腺癌患者和小細(xì)胞肺癌患者的CYFRA21-1、SCCAg、CA125陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。腺癌患者的CEA陽(yáng)性率高于鱗癌患者和小細(xì)胞肺癌患者，鱗癌患者的CEA陽(yáng)性率高于小細(xì)胞肺癌，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 不同病理類(lèi)型肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物的陽(yáng)性情況比較[ n（%）]

2.4 不同臨床分期肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

T3期肺癌患者的 NSE、CEA、SCCAg、CA125、CYFRA21-1水平均高于T1期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T2期肺癌患者的NSE、CEA、CYFRA21-1水平均高于T1期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T3期肺癌患者的 NSE、CEA、CYFRA21-1水平均高于T2期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T1期肺癌患者和T2期肺癌患者的SCCAg、CA125水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T2期肺癌患者和T3期肺癌患者的SCCAg、CA125水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

注：a與T1期比較，P<0.05；b與T2期比較，P<0.05

2.5 各種血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的效能比較

5項(xiàng)聯(lián)合診斷肺癌的靈敏度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測(cè)值均高于單項(xiàng)檢測(cè)，但其特異度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，特異度僅為81.52%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為81.91%。（表 5）

表5 各種血清腫瘤標(biāo)志物診斷肺癌的效能對(duì)照（%， n=86）

3 討論

近年來(lái)，雖然臨床惡性腫瘤的診斷和治療有很大的進(jìn)展，但由于對(duì)肺癌的早期診斷仍然缺乏有效的手段，致使肺癌的病死率高居不下。肺癌的診斷除影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)外，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)也是一種有效的手段。腫瘤標(biāo)志物是在惡性腫瘤的發(fā)生、增殖過(guò)程中由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)后合成分泌的或是因機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和（或）升高的物質(zhì)，其存在或量變可以提示腫瘤的存在或生長(zhǎng)[5]。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)在于可在明顯影像學(xué)改變之前證明惡性腫瘤的存在，輔助診斷，分析病情，對(duì)腫瘤的早期診斷及治療具有重要的意義[6]。

肺癌的病理類(lèi)型具有多樣性，不同腫瘤標(biāo)志物對(duì)同種病理類(lèi)型肺癌預(yù)測(cè)的靈敏度及特異度不同，單一標(biāo)志物檢測(cè)存在陽(yáng)性率及特異度較低的缺陷，聯(lián)合檢測(cè)可彌補(bǔ)這一缺陷。NSE是烯醇化酶的同工酶，存在于中樞、周?chē)窠?jīng)組織和神經(jīng)外胚層起源的惡性腫瘤中，因?yàn)樾〖?xì)胞肺癌為神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤，所以NSE對(duì)于小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷具有較高的靈敏度、特異度[7]。本研究中，小細(xì)胞肺癌患者的血清NSE水平及陽(yáng)性率均高于腺癌患者和鱗癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CEA源于人內(nèi)胚胎組織，屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，能夠促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[8]。在發(fā)生惡性瘤變時(shí)，腫瘤細(xì)胞可分泌CEA進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，CEA水平升高，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷具有重要的價(jià)值[9]。CA125為糖蛋白復(fù)合物，一般情況下因受于細(xì)胞間連接和基膜的限制無(wú)法進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)中，而在發(fā)生惡性病變或浸潤(rùn)性腫瘤破壞組織結(jié)構(gòu)時(shí)，CA125進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，血清CA125水平升高[10-13]。本研究中，腺癌患者CA125水平高于鱗癌和小細(xì)胞肺癌患者（P＜0.05）。CYFRA21-1是細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原，主要分布在單層上皮細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞在發(fā)生溶解或壞死時(shí)，激活的蛋白酶在上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中可加速角蛋白的降解，進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，CYFRA21-1水平升高[14]。SCCAg是鱗狀上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種抗原，是多種鱗癌相對(duì)特異的標(biāo)志物[15]。本研究中，鱗癌患者的血清SCCAg、CYFRA21-1水平及陽(yáng)性率均高于腺癌、小細(xì)胞肺癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。5項(xiàng)聯(lián)合診斷肺癌的靈敏度、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度均高于單項(xiàng)檢測(cè)，但其特異度較低，僅為81.52%。

綜上所述，單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物診斷肺癌存在一定的局限性，對(duì)于鑒別診斷不同病理類(lèi)型肺癌的效能存有較大差異，而血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高肺癌診斷的靈敏度、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度。