徐虹　冀學(xué)寧

【摘要】 曲妥珠單抗是一種重組DNA人源化單克隆抗體， 作用靶點(diǎn)是人類表皮生長因子受體2 （Her-2）基因調(diào)控的細(xì)胞表面P185糖蛋白。在曲妥珠單抗出現(xiàn)之前， Her-2陽性乳腺癌難以治療且預(yù)后不良。經(jīng)過20年的臨床應(yīng)用， 發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗能顯著提高Her-2陽性浸潤性乳腺癌患者的無病生存率和總生存率。與傳統(tǒng)化療藥物相比， 曲妥珠單抗總體耐受性好， 但其引起的心臟毒性不容忽視。本文描述了曲妥珠單抗的臨床作用， 治療相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素及曲妥珠單抗治療過程中的監(jiān)測方法及治療。

【關(guān)鍵詞】 曲妥珠單抗;人類表皮生長因子受體2陽性乳腺癌;心臟毒性

【Abstract】 Trastuzumab is a recombinant DNA humanized monoclonal antibody， and its target is the cell surface P185 glycoprotein regulated by the human epidermal growth factor receptor 2 （Her-2） gene. Before the advent of trastuzumab， Her-2-positive breast cancer was difficult to treat and had a poor prognosis. After 20 years of clinical application， it was found that trastuzumab can significantly improve the disease-free survival rate and overall survival rate of Her-2 positive invasive breast cancer patients. Compared with traditional chemotherapeutic drugs， trastuzumab is generally well tolerated， but its cardiotoxicity can not be ignored. This article describes the clinical effects of trastuzumab， the incidence of treatment-related cardiotoxicity， risk factors， monitoring methods and treatment during trastuzumab treatment.

【Key words】 Trastuzumab; Human epidermal growth factor receptor 2 positive breast cancer; Cardiotoxicity

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一， 其發(fā)病率逐年上升。乳腺癌已經(jīng)成為婦女健康的最大威脅， 其分4種亞型， 分別為luminalA型、luminalB型、類基底細(xì)胞型 （basal-like）以及人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor 2， Her-2）過表達(dá)型。Her-2是一種跨膜受體酪氨酸激酶， 在細(xì)胞生長和增殖中起關(guān)鍵作用， 若過度激活則導(dǎo)致腫瘤生長、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[1]。研究證實(shí)， Her-2蛋白在高達(dá)20%的乳腺癌中過表達(dá)， 并且與預(yù)后不良有關(guān)[2]。曲妥珠單抗是第一個(gè)被美國食品和藥物管理局（food and drug admistration， FDA）批準(zhǔn)用于治療實(shí)體瘤的單抗， 與化療聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高Her-2陽性早期及轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無病生存（disease-free survival， DFS）和總生存（overall survival， OS）率 [3， 4]， 1年曲妥珠單抗輔助治療已成為目前Her-2陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。曲妥珠單抗在患者的總體耐受性良好， 但其引起的心臟毒性往往對幸存者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。本綜述描述了曲妥珠單抗的臨床作用， 治療相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素， 便于可以安全有效地使用這種輔助藥物， 實(shí)現(xiàn)對這部分患者全程全方位的管理。

1 曲妥珠單抗治療乳腺癌

曲妥珠單抗能特異性結(jié)合Her-2蛋白的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域， 阻斷Her-2在細(xì)胞生長、分化和存活中的正常調(diào)節(jié)功能。經(jīng)過一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)， 即將曲妥珠單抗加入標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案（阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或紫杉醇）中治療Her-2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer， MBC）， 顯示469例患者的整體緩解率（50% VS 32%， P<0.01）和OS（25個(gè)月VS 20個(gè)月， P<0.01）顯著改善后[4]， 在1998年曲妥珠單抗被FDA批準(zhǔn)治療實(shí)體瘤。隨后的四項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)：NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006均證明曲妥珠單抗術(shù)后輔助治療在早期乳腺癌患者中明顯獲益。將NSABP B-31和NCCTG N9831試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行聯(lián)合及分析， 結(jié)果顯示含曲妥珠單抗組的DFS不良事件減少48%（P<0.01）， 死亡率顯著降低39%（P<0.01）[5]。曲妥珠單抗輔助治療可以明顯改善標(biāo)準(zhǔn)輔助化療的Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS（NSABP-B31/NCCTG N9831 4年DFS風(fēng)險(xiǎn)比0.49， OS風(fēng)險(xiǎn)比0.63[6];HERA試驗(yàn)隨訪11年顯示DFS風(fēng)險(xiǎn)比0.76， OS風(fēng)險(xiǎn)比0.74[7]; BCIRG 006隨訪5年DFS風(fēng)險(xiǎn)比0.64， OS風(fēng)險(xiǎn)比0.63[8]）。以上5項(xiàng)輔助曲妥珠單抗治療Her-2陽性乳腺癌隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析證實(shí)， 與未接受曲妥珠單抗治療的患者相比， 接受曲妥珠單抗輔助治療患者的死亡率、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均顯著降低[9]。NSABP B-31和NCCTG N9831聯(lián)合試驗(yàn)繼續(xù)隨訪10年發(fā)現(xiàn)接受曲妥珠單抗治療1年乳腺癌患者OS率從75.2%增加至84.0%， DFS率從62.2%增加至73.7%[6]。因此， 曲妥珠單抗輔助治療1年成為早期Her-2陽性乳腺癌術(shù)后治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。隨后， 曲妥珠單抗也被證明在新輔助治療中有效， Ⅲ期赫賽汀新輔助臨床試驗(yàn)（neoadjuvant of herceptin， NOAH）中， 予以Her-2陽性局部晚期或炎性乳腺癌患者多柔比星+紫杉醇化療（doxorubicin+paclitaxel， AT）化療3個(gè)周期， 序貫4個(gè)周期紫杉醇， 序貫3個(gè)療程環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶（cyclophosphamide+methotrexate+ fluorouracil， CMF）的化療給藥方案。所有患者在化療結(jié)束后開始放療。曲妥珠單抗與化療同時(shí)使用， 標(biāo)準(zhǔn)方案治療1年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受曲妥珠單抗后的患者在有效率上優(yōu)于化療組（87% VS 74%， P=0.02<0.05）， 病理活檢時(shí)完全緩解率（complete relief in pathology， pCR）分別為43%和22%（P=0.007<0.05）。中位隨訪3年， 使用曲妥珠單抗后無事件生存率（event-free survival， EFS）提高15%（71% VS 56%， P=0.013<0.05）[10]。隨著研究進(jìn)展， Her-2陽性的雙靶向治療已成為研究的主題， 新輔助帕妥珠單抗和曲妥珠單抗治療局部晚期、炎癥或早期Her-2陽性乳腺癌（neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced， inflammatory， or early HER2-positive breast cancer， NeoSphere）研究中， 多西紫杉醇、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的聯(lián)合治療（combination therapy with docetaxel， trastuzumab and pertuzumab， TPH組）Her-2陽性局部晚期乳腺癌pCR率為46%， 而多西紫杉醇和曲妥珠單抗（combination therapy with docetaxel and trastuzumab， TH組）為29%;術(shù)后繼續(xù)蒽環(huán)類藥物的治療， 使用曲妥珠單抗治療1年， TPH組5年無進(jìn)展生存率為84%， 而TH組為81%[11]。雙靶向治療帶來的療效是肯定的， 但嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯增高33.1% VS 19.4%[12]。因此在評價(jià)療效時(shí)不僅需要考慮療效， 還應(yīng)考慮患者耐受性， 權(quán)衡利弊而予以最優(yōu)方案。

2 曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性

2. 1 心臟毒性的發(fā)生率 HERA試驗(yàn)隨訪了基于蒽環(huán)類化療后赫賽汀標(biāo)準(zhǔn)化治療1年的1682例患者， 隨訪8年結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 因曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性（trastuzumab-related cardiotoxicity， TIC）而停藥的患者占患者總數(shù)的5.2%。出現(xiàn)嚴(yán)重的充血性心力衰竭發(fā)生率為0.8%， 確診的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）降低占4.1%。HERA試驗(yàn)隨訪11年心臟不良事件發(fā)生率為5.7%， 以上均提示在該實(shí)驗(yàn)中赫賽汀治療患者的心臟事件發(fā)生率較低[7， 13]。NCTTG N9831和NSABP B-31聯(lián)合分析報(bào)告了心臟毒性的死亡率0.1%[5]。以上臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示曲妥珠單抗在Her-2陽性乳腺癌患者中安全性好， 但真實(shí)世界中TIC在Her-2乳腺癌患者中出現(xiàn)的頻率較高。在一項(xiàng)回顧性研究中， 納入來自意大利10所機(jī)構(gòu)2008年1月～2009年6月的499例[平均年齡（55±11）歲]Her-2陽性接受曲妥珠單抗治療1年的早期乳腺癌患者， 隨訪1年發(fā)現(xiàn)133例（27%）患者出現(xiàn)曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性， 其中102例（20%）患者LVEF無癥狀減少>基線值的10%但≤20%（1級）;15例（3%）患者LVEF無癥狀性下降>基線值的20%且<50%（2級）;16例（3%）患者出現(xiàn)癥狀性心力衰竭（3級）[14]。匈牙利一項(xiàng)回顧性研究中， 納入47例早期和31例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者行曲妥珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn)治療1年。定期進(jìn)行包括超聲心動(dòng)圖在內(nèi)的心血管系統(tǒng)評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)44.7%的早期患者和41.9%的轉(zhuǎn)移病例檢測到明顯的心臟異常。在輔助治療中， LVEF變化主要發(fā)生在治療期間， 并且在完成后較少發(fā)生（40.4% VS 19.4%）， 而在姑息治療中， 在治療的第1年和第2年分別為35.5%和40.0%[15]。以上數(shù)據(jù)提示大型臨床試驗(yàn)對曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率是低估的， 因?yàn)槿虢M人群與真實(shí)世界中的患者相比更健康、心血管合并癥等危險(xiǎn)因素更少。

2. 2 心臟毒性的危險(xiǎn)因素 對于影響曲妥珠單抗心臟毒性的危險(xiǎn)因素， 到目前為止仍存有爭議， 結(jié)論不一。幾項(xiàng)大型試驗(yàn)已經(jīng)明確赫賽汀延長給藥時(shí)間、聯(lián)合蒽環(huán)類化療、高齡是其危險(xiǎn)因素， 另外有文獻(xiàn)報(bào)道高血壓、肥胖、絕經(jīng)后狀態(tài)、左胸壁放療、合并冠狀動(dòng)脈疾病、吸煙和治療期間大量飲酒會(huì)增加曲妥珠單抗心臟毒性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)， 分子水平基因類型也成為心臟毒性的預(yù)測指標(biāo)。

赫賽汀用藥最佳持續(xù)時(shí)間是學(xué)者一直探討的話題。在 11年中位隨訪的HERA試驗(yàn)中， 赫賽汀規(guī)范治療1年對比2年 治療效果， 發(fā)現(xiàn)赫賽汀治療2年沒有更多地帶來臨床獲益， 反而明顯增加了心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)[7]。非劣效3期PHARE試驗(yàn)比較了赫賽汀治療12個(gè)月與6個(gè)月早期乳腺癌患者獲益情況。1690例患者中， 中位隨訪42.5個(gè)月[四分位距（IQR） 30.1～51.6]， 12個(gè)月組的2年DFS率為93.8%[95%CI=（92.6， 94.9）]， 6個(gè)月組為91.1%[95%CI=（89.7， 92.4）]， 風(fēng)險(xiǎn)比1.28[95%CI=（1.05， 1.56）， P=0.29<0.05）。12個(gè)月組患者的心臟事件明顯多于6個(gè)月組[96例（5.7%）VS 32例（1.9%）， P<0.01]。經(jīng)過3.5年的隨訪， 未能證明曲妥珠單抗治療6個(gè)月患者獲益不低于12個(gè)月的曲妥珠單抗。盡管心臟事件發(fā)生率較高， 但12個(gè)月的曲妥珠單抗治療仍應(yīng)作為治療標(biāo)準(zhǔn)[16]。以上數(shù)據(jù)充分說明了延長曲妥珠單抗用藥時(shí)間會(huì)增加相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率， 因此曲妥珠單抗延長用藥是其危險(xiǎn)因素。

赫賽汀與化療聯(lián)用能否加重心臟毒性？在2009年首次發(fā)表的BCIRG006試驗(yàn)中， 心臟毒性的比率在對照組中大致相當(dāng)， 其中包括多柔比星和環(huán)磷酰胺聯(lián)合多西紫杉醇方案組， 多西紫杉醇+卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗方案組， 對照組LVEF下降11%和癥狀性心力衰竭0.7%， 含曲妥珠單抗組LVEF下降9%和癥狀性心力衰竭0.4%。相反， 含有蒽環(huán)類藥物的曲妥珠單抗組， 其LVEF下降19%， 癥狀性心力衰竭為2.0%[8]， 提示蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗可能加重心肌損害導(dǎo)致心臟毒性。Yu等[17]回顧性評估了用曲妥珠單抗治療的573例患者， 其中467例（82%）接受了輔助性蒽環(huán)類化療， 92例（16%）患者出現(xiàn)了治療相關(guān)心臟毒性， 多變量邏輯回歸分析結(jié)果提示TIC與蒽環(huán)類藥物治療（P=0.002）相關(guān)。

來自NSABP B-31、N9831聯(lián)合分析中， 認(rèn)為高齡（>50歲） 是其高危因素[6]。對意大利10所機(jī)構(gòu)中499例接受曲妥珠單抗治療的早期乳腺癌Her-2陽性婦女[平均年齡（55± 11）歲]隨訪1年。發(fā)現(xiàn)年齡較大（63±8）歲VS（54±11）歲， P<0.01）是其危險(xiǎn)因素[14]。Dall等[18]進(jìn)行前瞻性觀察性研 究， 招募年齡≥65歲的Her-2陽性乳腺癌患者3940例， 截止到2015年報(bào)道的453例事件中， 11%的老年人因心臟不適停止曲妥珠單抗治療， 比年輕患者更常見（P=0.0008<0.05）。老年患者在調(diào)整其他相關(guān)預(yù)后因素后沒有表現(xiàn)出較低的無復(fù)發(fā)生存率（風(fēng)險(xiǎn)比：每年1.01， P=0.24<0.05）。64歲以上人群的3年總生存率顯著低于年輕患者（94.2% VS 96.8%， P=0.0011<0.05）。從以上研究中可以看到雖然心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而顯著增加， 但在老年患者中仍然可以控制。因此， 不應(yīng)僅僅根據(jù)患者年齡將患者排除Her-2抗體 治療。

上述試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)高血壓（79% VS 17%， P<0.01）、糖尿?。?5% VS 0， P<0.01）、血脂異常（66% VS 5%， P<0.01）、吸煙習(xí)慣（34% VS 12%， P<0.01）、冠狀動(dòng)脈疾病史（10% VS 0%， P<0.01）及頻繁接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers， ARBs）（53% VS 12%）， β受體阻滯 劑（38% VS 7%）和他汀類藥物（32% VS 3%， 所有P<0.01）是曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的危險(xiǎn)因素[14]。在NSABP B-31、NCTTG N9831聯(lián)合分析中提出， 高血壓是其高危因素[6]。2015年匈牙利國Valicsek等[15]報(bào)道高血壓、高體質(zhì)量指數(shù)和左乳放療是曲妥珠單抗相關(guān)的心臟毒性預(yù)測因素， 由于入組患者例數(shù)少， 分析結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對待。Huszno等[19]對166例接受曲妥珠單抗治療的Her-2陽性患者進(jìn)行回顧性分析后認(rèn)為無論激素受體狀態(tài)如何， 左側(cè)胸壁放療（P=0.02）與心臟毒性的發(fā)生和LVEF的降低有關(guān)。土耳其一項(xiàng)Meta分析得出絕經(jīng)后狀態(tài)、高血壓、肥胖、既往冠狀動(dòng)脈疾病和吸煙增加曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)的結(jié) 論[20]。Wang等[21]回顧性分析了曲妥珠單抗治療的133例老年（≥65歲）患者。經(jīng)多元回歸分析顯示老年患者中肥胖[奇數(shù)比（OR）， 4.706;95%CI=（1.984， 10.147）;P=0.002<0.05]是心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素。Lemieux等[22]觀察到在曲妥珠單抗治療和心臟毒性期間酒精攝入量每周≥10次（P=0.04<0.05）與TIC相關(guān)。對于多態(tài)性， 與Ile/Ile攜帶者相比， Her-2 Ile/Val 與更高的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（P=0.02<0.05）。1170處的CC（Pro/Pro）基因型與心臟毒性相關(guān)[34.5%（10/29） VS 17.1%（19/111）， P=0.04<0.05]?？紤]到年齡＼種族和高血壓病史這種關(guān)聯(lián)在多變量分析中仍然顯著[校正OR=2.60， 95%CI=（1.02， 6.62）， P=0.046<0.05][23]。