蔣鵬，蘇樹英，費(fèi)凜，許卓明，蔡云峰

（佛山市第一人民醫(yī)院 膽道外科，廣東 佛山 528000）

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）在肝膽、胰腺疾病領(lǐng)域應(yīng)用日趨廣泛，微創(chuàng)是其最大優(yōu)勢，但ERCP術(shù)后胰腺炎是常見并發(fā)癥之一，雖然絕大多數(shù)ERCP術(shù)后胰腺炎為輕到中度，但仍有重癥急性膜腺炎發(fā)生，導(dǎo)致患者多臟器功能衰竭甚至死亡，治療代價極大[1]。既往研究表明，胰腺炎在高危人群中的發(fā)生率高達(dá)30%～40%以上，不僅給患者帶來了極大的痛苦，延緩其康復(fù)進(jìn)程，而且部分患者還需要二次手術(shù)治療[2]。磷酸脂酶A2具有調(diào)節(jié)急性胰腺炎炎癥反應(yīng)的作用，在胰腺炎的發(fā)生中具有重要作用。吲哚美辛屬于NSAIDs類藥物，是磷酸脂酶A2的抑制劑，基礎(chǔ)研究也證實(shí)吲哚美辛可以通過調(diào)節(jié)促炎和抗炎因子的水平改善胰腺組織炎癥反應(yīng)程度[3]，學(xué)術(shù)界也將其列為預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的推薦用藥。同時，中華消化內(nèi)鏡學(xué)會專家共識則推薦生長抑素作為ERCP術(shù)后胰腺炎的預(yù)防藥物，而歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會發(fā)布的指南中將生長抑素列為有NSAIDs禁忌證患者的推薦用藥[4-5]。但目前關(guān)于二者聯(lián)合用于ERCP術(shù)后胰腺炎以及對高血清淀粉酶癥的預(yù)防效果，臨床報道還不多。本研究選擇佛山市第一人民醫(yī)院膽道外科2017年5月至2018年5月期間收治入院的204例行ERCP術(shù)的患者為研究對象，根據(jù)給藥不同，隨機(jī)分為3組，觀察患者ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率、血清淀粉酶水平變化情況和臨床癥狀評分變化情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本組共204例，隨機(jī)分成A組（基礎(chǔ)治療+安慰劑塞肛）、B組（基礎(chǔ)治療+術(shù)前半小時100 mg吲哚美辛塞肛）和C組（基礎(chǔ)治療+術(shù)前半小時100 mg吲哚美辛塞肛+術(shù)中250 μg/h生長抑素泵入11 h），每組68例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）住院行ERCP診斷或治療膽胰疾病的患者，術(shù)前患者化驗(yàn)血清淀粉酶與脂肪酶均在正常范圍內(nèi)；（3）術(shù)前簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）全身狀況差，不能耐受內(nèi)鏡檢查，包括心、肺、肝、腎功能嚴(yán)重衰竭以及近期腦梗塞、顱內(nèi)出血患者；（2）食管、幽門或十二指腸狹窄，十二指腸鏡無法通過者；既往曾行胃大部切除、畢II式吻合術(shù)，影響十二指腸鏡操作；（3）嚴(yán)重凝血功能障礙、肝硬化、食管下端靜脈曲張者；（4）內(nèi)鏡檢查不能合作者；（5）ERCP術(shù)前診斷急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性發(fā)作者（急性上腹痛且血清淀粉酶大于正常值上限3倍或CT/MRI符合急性胰腺炎的改變）；（6）內(nèi)鏡下未能找見插管部位或僅進(jìn)行膽胰管支架拔除未進(jìn)行乳頭插管者；（7）ERCP插管失敗患者不作為排除對象。

1.2 治療方法

所有患者均在ERCP術(shù)前6～8 h常規(guī)禁食禁水，術(shù)前10 min給予10 mg 654-2靜脈推注，100 mg曲馬多+10 mg地西泮+0.5 mg氯丙嗪肌肉注射。ERCP術(shù)后24 h禁食禁水，視病情補(bǔ)充水和電解質(zhì)等。A組給予基礎(chǔ)治療+術(shù)前半小時安慰劑塞肛；B組給予基礎(chǔ)治療+術(shù)前半小時100 mg吲哚美辛塞肛；C組給予基礎(chǔ)治療+術(shù)前半小時100 mg吲哚美辛塞肛+術(shù)中250 μg/h生長抑素泵入11 h。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率。診斷標(biāo)準(zhǔn)：觀察ERCP術(shù)后出現(xiàn)上或左上腹部疼痛持續(xù)24 h及以上，且血清定粉酶維持在3倍以上正常上限即可確診。（2）血清淀粉酶水平：檢測患者ERCP術(shù)前，術(shù)后6、12、24及48 h血清淀粉酶，比較3組血清定粉酶的變化（正常值為40～100 U/L）。（3）臨床癥狀與體征評分：參照參考文獻(xiàn)[6-7]，對3組患者ERCP術(shù)前，術(shù)后6、12、24及48 h臨床癥狀與體征評分進(jìn)行評價并記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件中統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以%形式表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計量資料以（±s）形式表示，多組間比較采用One-Way ANOVA進(jìn)行比較，兩組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。P＜ 0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較

三組患者的年齡、性別、病因、膽總管直徑、治療中Oddi括約肌切開例數(shù)、術(shù)前淀粉酶、術(shù)前臨床癥狀與體征評分等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1。

2.2 ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率比較

A組、B組、C組患者ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率分別為8.82%、4.41%和0，3組間ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率存在顯著差異（χ2=6.277，P=0.043）。

2.3 ERCP術(shù)后血清淀粉酶比較

ERCP術(shù)后患者血清淀粉酶對比結(jié)果顯示，術(shù)后6、12、24及48 h，B組和C組患者血清淀粉酶定量顯著低于A組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后12、24及48 h，C組患者血清淀粉酶定量顯著低于B組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 三組臨床癥狀與體征評分比較

術(shù)后6、12、24及48 h B組和C組臨床癥狀和體征評分明顯低于A組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后12、24及48 h，C組患者臨床癥狀與體征評分顯著低于B組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 三組患者一般資料比較

表2 三組患者ERCP術(shù)后血清淀粉酶水平比較（±s，U/L）

表2 三組患者ERCP術(shù)后血清淀粉酶水平比較（±s，U/L）

與A組比，*P＜0.05；與B組比，#P＜0.05。

組別 例數(shù) ERCP后6 h ERCP后12 h ERCP后24 h ERCP后48 h A組 68 152.67±56.29 188.47±73.39 214.85±78.27 195.87±66.90 B組 68 111.37±49.28* 152.91±67.54* 167.82±69.17* 128.49±67.52*C組 68 109.92±48.89* 116.92±55.43*# 121.32±50.92*# 95.56±48.49*#F值 15.049 20.053 33.039 46.843 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 三組患者ERCP術(shù)后臨床癥狀與體征評分比較（±s）

表3 三組患者ERCP術(shù)后臨床癥狀與體征評分比較（±s）

與A組比，*P＜0.05；與B組比，#P＜0.05。

組別 例數(shù) ERCP后6 h ERCP后12 h ERCP后24 h ERCP后48 h A組 68 10.56±3.17 10.03±3.22 9.36±3.11 5.07±1.90 B組 68 9.50±2.71* 8.46±2.18* 6.63±2.78* 4.75±1.31*C組 68 8.13±2.05* 7.52±2.84*# 5.16±1.84*# 3.01±1.02*#F值 14.202 14.149 44.579 39.378 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

ERCP術(shù)后胰腺炎是ERCP常見的術(shù)后并發(fā)癥之一，國外Andriull等[8]的系統(tǒng)回顧性調(diào)查報道顯示ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率為3.47%，國內(nèi)最新一項(xiàng)1 297例患者的研究結(jié)果顯示ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率為3.6%[9]。一直以來，醫(yī)學(xué)界都在致力于降低ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險，包括選擇合適病例、手術(shù)方式盡量減少操作時損傷，加強(qiáng)技術(shù)操作培訓(xùn)，增加操作例數(shù)，以及圍術(shù)期藥物預(yù)防等。ERCP術(shù)后胰腺炎的藥物預(yù)防，目前已有研究報道指出包括NSAIDs、生長抑素、生長抑素類似物奧曲肽、硝酸甘油、蛋白酶抑制劑（加貝脂、烏司他汀、萘莫司他等）在內(nèi)的多種藥物可用于ERCP術(shù)后胰腺炎的預(yù)防，其中NSAIDs和生長抑素被各國專家共識所推薦[10]。

ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生和進(jìn)展過程中，最顯著的生理變化是磷脂細(xì)胞被激活，溶酶體膜破壞后釋放磷酸脂酶A2。磷酸脂酶A2在膽酸的共同作用下將細(xì)胞膜中的磷脂雙分子分解，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的溶血腦磷脂和溶血磷脂酰膽堿，引起胰腺、肺、腎、腦等組織器官的凝固性壞死、溶血和脂肪壞死等。也有研究表明，磷酸脂酶A2可以使細(xì)胞膜磷脂釋放出花生四烯酸，并經(jīng)環(huán)氧化酶催化產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)[9]，甚至其對胰腺組織的損害程度超過了胰蛋白酶。NSAIDs類藥物是中性粒細(xì)胞、磷酸脂酶A2和前列腺素的抑制劑，可有效預(yù)防和阻斷炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而阻止胰腺炎的發(fā)生和進(jìn)展。吲哚美辛作為NSAIDs的常用藥物，給藥方便、副作用少，循證醫(yī)學(xué)也顯示其預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎效果確切[10]。生長抑素是一種人工合成的多肽化合物，有助于減少胰腺的內(nèi)外分泌以及膽囊小腸的分泌，降低消化酶（尤其是胰蛋白酶）活性從而保護(hù)胰腺組織，在胰腺炎治療指南中被作為推薦藥物使用[11]。國內(nèi)對生長抑素預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生的作用進(jìn)行了較多研究。Qin等[12]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，長時間輸注生長抑素，患者ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率明顯降低。但關(guān)于生長抑素聯(lián)合其他藥物預(yù)防PEP的研究報道較為少見。血清淀粉酶是一種糖苷鏈水解酶，監(jiān)測其水平并結(jié)合患者有無胰腺相關(guān)性腹痛可預(yù)測急性胰腺炎的發(fā)生，因此血清淀粉酶可用作急性胰腺炎發(fā)生預(yù)測指標(biāo)[13]。

本研究提示吲哚美辛聯(lián)合生長抑素有效降低ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率，改善患者臨床癥狀和體征，同時顯著降低血清淀粉酶水平。分析認(rèn)為可能原因有以下幾點(diǎn)：（1）吲哚美辛減輕手術(shù)操作引起的十二指腸乳頭水腫，生長抑素抑素可以松弛Oddi括約肌，為ERCP術(shù)后膽汁、胰液流出創(chuàng)造了良好的通道，也促進(jìn)了造影劑、胰液、膽汁的排出；（2）生長抑素抑制胰液分泌降低胰管內(nèi)壓力，避免未成熟的胰蛋白酶在胰腺腺泡內(nèi)被激活，從而預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生[14]；（3）吲哚美辛直腸給藥生物利用度高，達(dá)到藥物峰濃度時間短，能夠在胰腺損傷早期就起到抑制/減輕炎癥反應(yīng)的程度，同時給予生長抑素參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，二者協(xié)同作用起到良好的預(yù)防胰腺炎發(fā)生的作用。

綜上所述，生長抑素聯(lián)合吲哚美辛能夠有效預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生，降低血清淀粉酶水平，改善預(yù)后，療效優(yōu)于單獨(dú)給予吲哚美辛，有望在臨床上推廣應(yīng)用。