劉奧，謝榮理，趙治鋒，張俊，沈東杰，顧建華，許志偉，徐丹楓，費(fèi)健

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025，1.普通外科；2.泌尿外科；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院 普通外科，上海 200020；4.上海市黃浦區(qū)東南醫(yī)院 普通外科，上海 200023）

Von Hipple-Lindau（VHL）綜合征（MIM編號(hào)193300）是VHL腫瘤抑制基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，是最常見(jiàn)的遺傳性腫瘤綜合征之一。VHL相關(guān)的腫瘤譜包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、中耳內(nèi)淋巴囊腫瘤、胰腺腫瘤和囊腫、附睪和闊韌帶乳頭狀囊腺瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每36 000～53 000人中約有1人出現(xiàn)VHL基因的異常[1]。以基因突變類型為基礎(chǔ)可將VHL病分為2型：I型VHL病基因改變主要為缺失和截?cái)?，臨床上患者表現(xiàn)為視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤及腎透明細(xì)胞癌，一般無(wú)嗜鉻細(xì)胞瘤。II型VHL病基因改變主要為錯(cuò)義突變，臨床上常合并嗜鉻細(xì)胞瘤[2]。VHL患者平均發(fā)病年齡為26.3歲，平均壽命49歲。97%的患者在60歲以前出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌和嗜鉻細(xì)胞瘤引起的惡性高血壓是造成患者死亡的主要原因[2-3]?，F(xiàn)對(duì)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的1例因胰腺多發(fā)囊腫就診的I型VHL綜合征患者進(jìn)行臨床資料總結(jié)，并匯總近10年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的病例資料。

1 臨床資料

1.1 本院病例

患者女，29歲，因“反復(fù)中上腹腹脹伴波動(dòng)感4年”于2017年7月4日來(lái)我院就診，腹部CT及MRI檢查均提示胰腺多發(fā)囊實(shí)性密度灶伴鈣化，部分囊腔出血（圖1）。MRCP提示胰腺形態(tài)腫大、實(shí)質(zhì)萎縮伴彌漫多發(fā)囊性灶（圖2）。專科體檢及血漿變腎上腺素（metanephrine，MN）、去甲變腎上腺素（normetanephrine，NMN）等未見(jiàn)明顯異常?；颊哂刑悄虿〔∈?0余年，約10年前曾左眼眼底出血在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后好轉(zhuǎn)，8年前體檢發(fā)現(xiàn)胰腺多發(fā)小囊腫，未予處理。2年前因視物重影伴惡心嘔吐，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行開顱手術(shù)，術(shù)后病理確診小腦多發(fā)血管母細(xì)胞瘤。詢問(wèn)其家族史，患者父親因腎癌去世。根據(jù)以上資料，遂考慮患者診斷為VHL綜合征I型?；颊卟∏樘厥?，建議行基因檢測(cè)。取患者口腔上皮細(xì)胞經(jīng)Sanger測(cè)序VHL全外顯子未見(jiàn)異常突變，再次取血液樣品行基因測(cè)序示VHL基因未見(jiàn)明顯異常，建議患者定期隨訪觀察，隨訪1年，病情穩(wěn)定。

圖1 腹部增強(qiáng)CT及MRI

圖2 MRCP提示胰腺形態(tài)腫大、實(shí)質(zhì)萎縮伴彌漫多發(fā)囊性灶，胰管及膽總管中下段顯示不清

1.2 文獻(xiàn)資料

1.2.1 檢索方式及入選標(biāo)準(zhǔn)：“VHL綜合征”“胰腺囊腫”“案例報(bào)告”“血管母細(xì)胞瘤”“林道綜合征”“VHL syndrome”“von Hippel-Lindau syndrome”“Von Hippel-Lindau disease”“pancreatic cysts”“pancreatic neoplasms”“pancreatic lesions”“case report”為關(guān)鍵詞在萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library等中英文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)上查找近10年（2007年1月至2017年4月）相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，篩選含有胰腺腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤的I型VHL患者，且要求患者以胰腺腫瘤首診并不伴其他重大疾病，選擇其中臨床資料完整的進(jìn)行報(bào)告，滿足要求共有14例。

1.2.2 入選病例資料：14例患者中女11例（78.6%），男3例，胰腺腫物的平均診斷年齡為46.1歲。臨床表現(xiàn)以消化道癥狀為主，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹圍增加、糖尿病癥狀、黃疸等；胰腺部位腫瘤大部分表現(xiàn)為多發(fā)的囊性病變。治療的策略包括：觀察隨訪3例，全胰腺切除2例，胰腺部分切除6例，腫瘤剜除1例，姑息性的改流手術(shù)及支架置入2例。其中行手術(shù)治療的9例患者，術(shù)后病理包括漿液性囊腺瘤4例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1例，纖維囊腺瘤1例以及混合成分腫瘤3例。近10年國(guó)內(nèi)外對(duì)于基因檢測(cè)的應(yīng)用比較局限，有4例患者進(jìn)行VHL基因突變檢測(cè)，3例證實(shí)存在VHL基因突變。詳見(jiàn)表1。

2 討論

VHL綜合征患者多為聚集發(fā)生多種腫瘤，但不同患者臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度差異較大。VHL綜合征目前可被分為5種亞型，每種亞型有其特殊的臨床表現(xiàn)（表2），因此治療方法也各異。I型VHL綜合征是VHL綜合征最常見(jiàn)的臨床類型，其特征性的臨床表現(xiàn)為無(wú)嗜鉻細(xì)胞瘤的出現(xiàn)，僅表現(xiàn)為視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，腎腫瘤以及胰腺囊腫或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。臨床上，又根據(jù)是否出現(xiàn)腎細(xì)胞癌分為IA型和IB型。

2.1 視網(wǎng)膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤

血管母細(xì)胞瘤（hemangioblastoma，HB）是邊界清楚、富含毛細(xì)血管的良性腫瘤?？衫奂?0%～84%的患者，并通常發(fā)生于小腦、脊髓和腦干[1，18]。幕下腫瘤，癥狀多以頭痛、嘔吐、步態(tài)障礙或共濟(jì)失調(diào)為主。其中病變位于小腦者，其典型的臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高和四肢或軀干共濟(jì)失調(diào)。脊髓HB最常發(fā)生在頸椎和胸椎，隨著脊髓受壓的發(fā)展通常表現(xiàn)為疼痛、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)的缺失。臨床上一般建議腫瘤較小的無(wú)癥狀病變可密切隨訪，出現(xiàn)相關(guān)癥狀或病變表現(xiàn)為加速生長(zhǎng)可作為外科手術(shù)干預(yù)指征[18]。對(duì)于手術(shù)不易切除或者無(wú)法耐受手術(shù)者，立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery，SRS）可作為治療的選擇[19]。

表1 近10年文獻(xiàn)I型VHL病例匯總（2007年1月至2017年4月）

表2 VHL綜合征的基因型-表型分類

視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血管母細(xì)胞瘤（retinal capillary hemangioblastomas，RCH）常為VHL綜合征最初的臨床表現(xiàn)[20]，絕大多數(shù)VHL患者在47歲以前確診RCH，在60歲時(shí)高達(dá)70%被發(fā)現(xiàn)有RCH，常為多發(fā)或雙側(cè)病灶[21]。腫瘤滲出引起視網(wǎng)膜水腫或其牽拉效應(yīng)而致視力喪失，另外RCH可引起出血、視網(wǎng)膜脫離、青光眼等癥狀。當(dāng)RCH牽拉引起視網(wǎng)膜脫離，甚至黃斑皺褶、繼發(fā)眼痛等可行外科手術(shù)治療[22]。目前對(duì)于無(wú)癥狀小病灶是否需要采取干預(yù)措施仍存在爭(zhēng)議。激光光凝術(shù)和冷凍療法為治療較小體積的RCH的首選方法，建議在嚴(yán)重視力喪失發(fā)生之前進(jìn)行干預(yù)，但可能引起玻璃體和視網(wǎng)膜下出血[23]。其他治療方法如經(jīng)瞳孔熱成型術(shù)、光動(dòng)力學(xué)療法、外照射療法也被應(yīng)用于治療RCH[24-25]。

2.2 腎細(xì)胞癌

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是VHL綜合征患者死亡的重要原因，在VHL I型和2B型中最常見(jiàn)。RCC平均發(fā)病年齡為44歲，20歲以前VHL患者罕見(jiàn)診斷出RCC，30%的VHL患者出現(xiàn)RCC，常表現(xiàn)為雙側(cè)及多發(fā)病灶[26]。腫瘤直徑大于3 cm時(shí)可行保留腎單位的手術(shù)[27]（腎部分切除術(shù)、冷凍療法、射頻消融術(shù)等），腎部分切除術(shù)和經(jīng)皮射頻消融術(shù)可以使腎臟腫瘤得到早期控制，并顯著改善VHL患者預(yù)后。對(duì)于轉(zhuǎn)移性或無(wú)法手術(shù)治療的患者，可采用VEGFRs抑制劑進(jìn)行治療[28]，可以明顯改善患者預(yù)后。此外，一些靶向HIFRs的抑制劑也處于研究中[29]。

2.3 胰腺腫瘤

胰腺多發(fā)囊腫、漿液性囊腺瘤及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是VHL患者常見(jiàn)的胰腺表現(xiàn)，囊腫多為單純性，很少引起外分泌和內(nèi)分泌的功能不全，一般不需要手術(shù)切除，但有時(shí)胰腺頭部的腫瘤可能引起膽道梗阻的癥狀，則需手術(shù)治療[30]。胰腺囊性腫瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的可能性極小，因此對(duì)于無(wú)癥狀者推薦保守的觀察，若腫瘤引起膽道或胰管的梗阻而引起相應(yīng)癥狀時(shí)，常常是外科手術(shù)介入的指征，經(jīng)皮或內(nèi)鏡抽吸技術(shù)可減輕囊腫內(nèi)壓力并緩解梗阻癥狀，但有可能導(dǎo)致囊腫的復(fù)發(fā)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有惡性傾向，可發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，侵襲到其他臟器，并可因分泌肽類而產(chǎn)生癥狀（如血管活性腸肽導(dǎo)致的腹瀉以及胰島素導(dǎo)致的低血糖發(fā)作）[31]，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤手術(shù)指征包括[32]：（1）胰腺體部和尾部直徑大于3 cm；（2）胰頭部直徑大于2 cm；（3）病灶倍增時(shí)間＜500 d。

3 總結(jié)

綜上所述，VHL綜合征目前已有相應(yīng)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文收集的病例符合VHL綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但患者經(jīng)兩次重復(fù)基因檢測(cè)，仍未見(jiàn)VHL基因異常，實(shí)屬特殊情況，其原因仍然有待于進(jìn)一步的研究。VHL綜合征作為一種遺傳性的腫瘤綜合征，腫瘤的發(fā)生發(fā)展可累及多個(gè)器官，實(shí)際臨床工作中，由于各專科醫(yī)師孤立地看待腫瘤，VHL的診斷及治療的延遲現(xiàn)象仍較為嚴(yán)重?；驒z測(cè)是較好的診斷方法，可以做到產(chǎn)前診斷、早期診斷、癥狀前診斷并進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)隨訪，遺傳咨詢及早期的干預(yù)對(duì)提高預(yù)后有較大的幫助。目前VHL綜合治療仍以外科手術(shù)為主，但術(shù)后腫瘤易復(fù)發(fā)，盡管通過(guò)目前的靶向藥物已經(jīng)使VHL綜合征的治療取得了顯著進(jìn)步[33]，但是VHL綜合征患者仍存在并發(fā)癥多、預(yù)后差的困境?；诋?dāng)前情況，筆者認(rèn)為對(duì)VHL高?；颊哌M(jìn)行早期監(jiān)測(cè)，同時(shí)提高臨床醫(yī)師對(duì)這一復(fù)雜遺傳疾病的認(rèn)識(shí)，從而提高VHL綜合征的診斷率，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期、改善患者生活質(zhì)量具有重大意義。