邸 靜 閆豐娜 童小華

結(jié)直腸癌是當(dāng)前常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于胃癌和食管癌，嚴(yán)重威脅著人類的健康[1]。我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率的增速是世界平均水平的2倍左右[2]。不過(guò)由于各種因素的影響，結(jié)直腸癌患者的早期診斷率落后于發(fā)達(dá)國(guó)家，患者確診時(shí)大多數(shù)已經(jīng)屬于中晚期患者，導(dǎo)致預(yù)后比較差[3]。結(jié)直腸癌的影像學(xué)檢查有一定的誤差性，病理學(xué)檢查也存在檢查的創(chuàng)傷性、取樣部位的誤差差、閱片者自身偏倚等不足[4-5]。臨床分期是結(jié)直腸癌的常見(jiàn)術(shù)前分期方法，比如臨床早期患者的術(shù)后5年生存率可達(dá)90%，但臨床晚期患者術(shù)后5年生存率在50%左右[6-7]，但是關(guān)于TN分期還無(wú)相關(guān)報(bào)道。神經(jīng)脈管侵犯(perineural invasion，PNI)是指腫瘤侵犯至神經(jīng)周圍且累及≥33%的神經(jīng)周徑，神經(jīng)脈管侵犯是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要途徑[8-9]。一旦脈管內(nèi)的瘤細(xì)胞自身形成同聚物，可誘導(dǎo)形成脈管癌栓，侵犯的深度越深，脈管癌栓的發(fā)生率也就越高[10-11]。本研究收集了結(jié)直腸癌病例，對(duì)患者的臨床特征與生存狀況進(jìn)行了回顧性研究，進(jìn)行了術(shù)前TN分期，采用病理法檢測(cè)神經(jīng)脈管侵犯狀況，探討了結(jié)直腸癌TN分期、神經(jīng)脈管侵犯與預(yù)后的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究時(shí)間為2012年5月到2017年8月，選擇在我院診治的結(jié)直腸癌患者120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：均行根治性手術(shù)治療；術(shù)后病理診斷為結(jié)直腸癌；臨床、隨訪與病理資料完整；無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾??；患者在自愿條件下知情同意本研究；年齡18～80歲，性別不限；醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了此次研究研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床及隨訪資料欠缺或不完整的的病例；合并心、肺、腦、肝、腎等重要臟器疾病；組織病理學(xué)不明確的病例；未行手術(shù)或活檢病例；妊娠孕婦與哺乳期婦女。

1.2 TN分期

N區(qū)域淋巴結(jié)：N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1：1～2個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2：3～6個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N3：7個(gè)或7個(gè)以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。T分期：T0：無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)；T1：腫瘤侵犯固有層，粘膜肌層或粘膜下層； T2：腫瘤侵犯固有肌層；T3：腫瘤穿透漿膜下結(jié)締組織，而尚未侵犯臟層腹膜或鄰近結(jié)構(gòu)；T4：腫瘤侵犯漿膜或鄰近結(jié)構(gòu)。

1.3 PNI病理檢查

取所有患者的原發(fā)癌標(biāo)本，癌組織標(biāo)本以甲醛固定， 石蠟包埋后切成4 μm厚標(biāo)本，行蘇木精-伊紅染色切片，檢測(cè)腫瘤細(xì)胞侵犯神經(jīng)鞘任意一層或腫瘤細(xì)胞沿神經(jīng)生長(zhǎng)包繞超過(guò)神經(jīng)周徑1/3為PNI陽(yáng)性。

上述判斷都由兩名有經(jīng)驗(yàn)的臨床病理醫(yī)師分別讀片后進(jìn)行判斷，結(jié)果不一致的情況進(jìn)行協(xié)商解決。

1.4 預(yù)后調(diào)查

隨訪至今(以住院病例資料以及電話、短信等方式隨訪)，記錄患者的生存與死亡情況，生存時(shí)間為從手術(shù)時(shí)間至患者死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料情況

在120例患者中，男性68例，女性52例；年齡35～83歲，平均年齡(54.22±12.49)歲；平均體重指數(shù)為(22.44±1.48)kg/m2；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：有60例，無(wú)60例；分化程度：高分化60例，中分化40例，低分化20例；黏液癌：有20例，無(wú)100例；浸潤(rùn)深度：<肌層40例，≥肌層80例。

2.2 TN分期與神經(jīng)脈管侵犯情況

TN分期：T0期68例，T1期32例，T2期12例，T3期6例，T4期2例；N分期：N0期70例，N1期30例，N2期12例，N3期8例。神經(jīng)脈管侵犯24例。

2.3 預(yù)后情況

隨訪至今，120例患者中死亡20例，生存100例，生存率為83.3%，中位生存時(shí)間(38.33±4.19)個(gè)月。

2.4 TN分期、神經(jīng)脈管侵犯與預(yù)后的相關(guān)性

在120例患者中，隨訪生存率在不同TN分期、神經(jīng)脈管侵犯患者中對(duì)比差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 TN分期、神經(jīng)脈管侵犯與預(yù)后的相關(guān)性(例，%)

2.5 影響因素分析

以中位生存時(shí)間作為因變量，以調(diào)查與檢測(cè)的內(nèi)容為自變量，Cox回歸模型分析顯示T分期、N分期、神經(jīng)脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響結(jié)直腸癌預(yù)后的多因素回歸分析

3 討論

結(jié)直腸癌為臨床上比較常見(jiàn)的惡性腫瘤，不過(guò)早期癥狀不明顯，只有當(dāng)患者出現(xiàn)便潛血、便血、腹痛等嚴(yán)重情況才會(huì)到院就診，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)病情時(shí)多為癌癥中晚期，使得死亡率一直居高不下[12]。在常規(guī)檢查中，影像學(xué)檢查上傾向于良性腫瘤的表現(xiàn)，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)多需要石蠟組織病理檢測(cè)后才可以確診，導(dǎo)致早期診斷效果不佳[13-14]。

早期結(jié)直腸癌的5年生存率可達(dá)90%，中晚期期患者5年生存率只有70%左右。TN分期是判斷結(jié)直腸癌患者臨床的常見(jiàn)分期方法，有研究顯示TN分期可作為結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因子[15]。相關(guān)研究表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與TN分期相關(guān)，T0期與N0期患者顯示出更好的預(yù)后因素，這可能與患者組織學(xué)分化程度高有關(guān)[16-17]。神經(jīng)脈管侵犯是指腫瘤位于神經(jīng)周圍，且累及神經(jīng)周徑≥33%，或者腫瘤細(xì)胞侵及神經(jīng)鞘層。神經(jīng)脈管侵犯最早報(bào)道見(jiàn)于頭頸部腫瘤，然后被發(fā)現(xiàn)其可作為前列腺癌、胃癌、胰腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的病理特征，神經(jīng)脈管侵犯已成為胰腺和膽道腫瘤病人不良預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)[18-19]。有研究顯示胃癌患者神經(jīng)脈管侵犯與腫瘤浸潤(rùn)深度、組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度有關(guān)，也可影響患者的預(yù)后[20]。有研究顯示惡性腫瘤并發(fā)脈管侵犯者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移幾率是無(wú)脈管侵犯者的3.9倍，神經(jīng)脈管侵犯的腫瘤細(xì)胞可互相聚合，有助于腫瘤細(xì)胞更好地耐受損傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[21]。當(dāng)前我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率皆呈上升趨勢(shì)，尋找影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，對(duì)其中的高?；颊呓o予密切隨訪與干預(yù)，可改善患者的預(yù)后。特別是結(jié)直腸癌是常見(jiàn)胃腸道惡性腫瘤，雖然醫(yī)療技術(shù)有了很大提高，不過(guò)也有大部分患者5年內(nèi)死于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本研究顯示隨訪至今，120例患者中死亡20例，生存100例，生存率為83.3%；隨訪生存率在不同TN分期、神經(jīng)脈管侵犯患者中對(duì)比差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有研究顯示神經(jīng)脈管侵犯是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要途徑，惡性腫瘤患者中神經(jīng)脈管侵犯陽(yáng)性患者較神經(jīng)脈管侵犯陰性患者生存期短[22]。還有研究認(rèn)為神經(jīng)脈管侵犯陰性患者晚期惡性腫瘤3年生存率為76.25%，而陽(yáng)性患者3年生存率分別50.00%，特別是T4患者與N3患者的腫瘤對(duì)周邊組織的侵襲能力較強(qiáng)，更加容易侵犯腫瘤內(nèi)或腫瘤周邊淋巴管及微血管，造成預(yù)后死亡率增加[23]。

腫瘤患者的預(yù)后與腫瘤本身的生物學(xué)行為密切相關(guān)，在結(jié)直腸癌中，神經(jīng)脈管侵犯陽(yáng)性與腫瘤分化程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TN分期有關(guān)[24]。本研究顯示Cox回歸模型分析顯示T分期、N分期、神經(jīng)脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。神經(jīng)脈管侵犯提示腫瘤局部浸潤(rùn)能力強(qiáng)，可以侵透神經(jīng)的鞘膜。神經(jīng)脈管侵犯狀態(tài)可以作為TN分期系統(tǒng)的有力補(bǔ)充， 尤其對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者，根據(jù)神經(jīng)脈管侵犯狀態(tài)區(qū)分出預(yù)后更差的患者，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[25]。不過(guò)在淋巴結(jié)清掃中容易將該部位的神經(jīng)節(jié)一并切除，腹腔淋巴結(jié)與腹腔神經(jīng)節(jié)的鑒別有時(shí)無(wú)法進(jìn)行確定，為此病理技術(shù)人員應(yīng)嚴(yán)格遵守病理檢測(cè)流程，控制切片及染色的質(zhì)量，保證PNI的檢出率。并且本研究樣本量少，分析相關(guān)因素有限，將在下一步的研究中進(jìn)行深入分析。

總之，結(jié)直腸癌TN分期、神經(jīng)脈管侵犯與預(yù)后有顯著相關(guān)性，可作為判斷結(jié)直腸癌臨床特征和預(yù)測(cè)預(yù)后的重要標(biāo)志物。