韓 屹 張?zhí)煜?姚星星 柳 麗 劉衛(wèi)平

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）是一種常見的惡性腫瘤，主要包括淋巴瘤母細胞淋巴瘤、成熟B 細胞淋巴瘤、外周T 細胞淋巴瘤等[1]。根據(jù)GLOBALCAN 數(shù)據(jù)顯示，2018年我國新發(fā)NHL達88 090 例，5年患病人數(shù)達227 661 例[2]。最新研究顯示我國淋巴瘤的疾病負擔逐年增加[3]。

自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，Auto-HSCT）是治療NHL的重要手段之一，主要包括動員、采集、回輸3 個步驟。臨床上一般是以采集物中CD34+細胞數(shù)量大于2×106/kg 作為干細胞動員采集成功的標準[3]。本研究旨在分析NHL 患者的干細胞動員采集現(xiàn)狀和治療費用等情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究以北京、上海、廣州、南京、成都、 福州、沈陽、武漢8 個國內(nèi)城市作為調(diào)研城市，在每個城市的三甲綜合醫(yī)院或三甲?？漆t(yī)院中各選取1～3 名來自血液科/腫瘤科的臨床醫(yī)師作為調(diào)研對象開展問卷調(diào)查。調(diào)查對象的遴選標準為：1）截至訪談時為三甲醫(yī)院在職醫(yī)師；2）過去一個月在血液科/腫瘤科工作；3）職稱為主任醫(yī)師或副主任醫(yī)師；4）在NHL 診療方面具有10年以上經(jīng)驗。

1.2 方法

根據(jù)調(diào)查目的設(shè)計定量問卷，通過專家咨詢和論證確定最終的調(diào)研工具。2019年1—2月，調(diào)研小組對20 名血液科/腫瘤科醫(yī)師各自進行1 h 的深度訪談并完成定量問卷。調(diào)研結(jié)果包括醫(yī)院和科室每年收治的患者狀況、醫(yī)療機構(gòu)所采取的治療手段、患者治療結(jié)果以及治療費用信息。

患者治療路徑見圖1。動員平均費用是通過整合圖1治療流程調(diào)研結(jié)果獲得。

圖1 中國Auto-HSCT 治療流程

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

現(xiàn)場調(diào)查員按照調(diào)查問卷逐一對被調(diào)查醫(yī)師進行提問，記錄回答結(jié)果并完成問卷，問卷經(jīng)復(fù)核無誤后錄入系統(tǒng)，對訪談記錄整理和編碼，采用Microsoft Excel 2016 軟件對調(diào)研獲得數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 動員方案及后續(xù)治療方案選擇

首次動員中，單用G-CSF 方案比例為15.75%，84.25%醫(yī)師選擇CM+G-CSF 方案進行動員。使用CM+G-CSF 方案醫(yī)師中，53.64%醫(yī)師使用環(huán)磷酰胺+足葉乙苷化療方案，46.36%選擇環(huán)磷酰胺方案。若首次動員失敗，二次動員中單用G-CSF 方案比例為32.00%。二次動員時選擇CM+G-CSF 方案醫(yī)師中，61.63%選擇環(huán)磷酰胺+足葉乙苷化療方案，38.37%選擇環(huán)磷酰胺方案。見表1。

表1 動員方案的選擇情況(%,±s)

表1 動員方案的選擇情況(%,±s)

治療方案 首次動員 二次動員 單用G-CSF 15.75±6.04 32.00±8.23 CM+G-CSF 84.25±6.04 68.00±8.23

首次動員失敗患者中，61.50%選擇二次動員，其次為選擇改用異基因骨髓造血干細胞移植17.75%、異基因外周血造血干細胞移植（7.25%）和挽救療法（13.75%）。二次動員失敗后選擇異基因外周血造血干細胞移植、異基因骨髓造血干細胞移植和挽救療法的比例分別為22.00%、20.00%和58.00%。見表2。

表2 動員失敗后治療方案的選擇情況(%,±s)

表2 動員失敗后治療方案的選擇情況(%,±s)

治療方案 初次動員失敗 二次動員失敗再次動員 61.50±7.16 0 異基因外周血造血干細胞移植 7.00±2.04 22.00±6.59 異基因骨髓造血干細胞移植 17.75±5.66 20.00±5.34 挽救療法 13.75±3.95 58.00±7.91

3.2 干細胞動員采集時間和采集成功率

首次動員時，單用G-CSF 方案相比較環(huán)磷酰胺+足葉乙苷+G-CSF 方案和環(huán)磷酰胺+G-CSF 方案，采集前動員時間和采集時間均值較小，動員成功率均值也低于兩種CM+G-CSF 方案；二次動員時，單用G-CSF 方案相比較環(huán)磷酰胺+足葉乙苷+G-CSF 方案和環(huán)磷酰胺+G-CSF 方案，采集前動員時間均值較小，動員成功率均值也低于兩種CM+G-CSF 方案，采集時間中使用環(huán)磷酰胺+足葉乙苷+G-CSF 方案的平均時間小于單用G-CSF 方案和環(huán)磷酰胺+G-CSF方案。見表3。

表3 不同方案的動員采集時間和采集成功率(±s)

表3 不同方案的動員采集時間和采集成功率(±s)

治療方案 采集前動員 時間(d) 采集時間(d) 動員成功率(%) 首次動員 單用G-CSF 5.33±0.30 4.44±0.63 45.56±6.01環(huán)磷酰胺+足葉乙苷+G-CSF 7.60±0.80 5.40±1.23 61.40±6.47環(huán)磷酰胺+G-CSF 7.24±0.67 6.00±1.22 63.62±5.88二次動員 單用G-CSF 5.67±0.50 5.91±1.02 46.50±6.54環(huán)磷酰胺+足葉乙苷+G-CSF 6.69±0.76 4.54±0.84 48.08±5.25環(huán)磷酰胺+G-CSF 6.31±0.67 5.69±1.16 53.08±4.73

3.3 治療費用

動員中所使用的動員劑和化療藥物，以及在動員中預(yù)防性或治療性抗生素的費用。見表4。

表4 藥品費用和日注射費用(元,±s)

表4 藥品費用和日注射費用(元,±s)

藥物 每日費用 每日注射/輸液費用G-CSF 736.20±159.18 9.91±1.57 環(huán)磷酰胺 910.00±203.58 31.82±3.44 足葉乙苷 139.52±34.15 15.00±1.97 預(yù)防性抗生素療法(平均藥費) 118.87±12.94 23.83±4.96 治療性抗生素療法(平均藥費) 271.12±34.81 26.89±7.34

治療期間，患者每日住院費和每次需要的實驗室檢查費用，見表5。NHL 患者造血干細胞移植中，第一袋冷凍保存的費用為（565.89±263.51）元，之后每袋的冷凍保存費用為（294.44±96.78）元。外周血液中CD34+細胞的數(shù)量檢查采集前和采集中分別每日化驗次數(shù)為2.8 次和2.2 次，全血細胞數(shù)檢測采集前和采集中每日化驗次數(shù)為6.3 次和2.2 次，免疫組織化學(xué)染色法采集前和采集中每日化驗次數(shù)為2.4 次和2.5 次。在抗生素治療時，平均進行萬古霉素腎毒性測試和血藥濃度測試均為0.8 次。

綜合上述各項動員相關(guān)信息，按照圖1所示的治療流程可以計算出兩種不同動員策略下的人均動員費用。見表6。

動員失敗后可以選擇使用異基因外周血造血干細胞移植、異基因骨髓造血干細胞移植和挽救療法，其總費用和自體干細胞移植的費用見表7。

4 討論

Auto-HSCT 是NHL 治療的重要手段之一[4]。Philip等[5]采用Auto-HSCT治療改善了淋巴瘤患者的無事件生存率和總生存率，奠定了Auto-HSCT 在治療淋巴瘤中的地位。歐洲骨髓移植登記處數(shù)據(jù)顯示，在造血干細胞移植治療淋巴瘤的眾多方法中，Auto-HSCT 占據(jù)主導(dǎo)地位[6]。

表5 治療期間各項費用(元,±s)

表5 治療期間各項費用(元,±s)

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6 人均總體動員費用(元)

表7 人均總體動員費用(元,±s)

表7 人均總體動員費用(元,±s)

治療方案 費用 自體造血干細胞移植(不含動員采集) 113 250.00±11 015.99異基因外周血造血干細胞移植 244 000.00±19 089.82異基因骨髓造血干細胞移植 178 975.00±19 768.41挽救療法 79 400.00±15 449.14

干細胞動員采集是Auto-HSCT 的至關(guān)重要環(huán)節(jié)。歐洲血液骨髓移植組推薦的動員方案包括CM+G-CSF 和單用G-CSF[7]。G-CSF 可以刺激骨髓中的造血干細胞動員至外周血液中，但受到患者自身對藥物的敏感性及耐受性限制[6]。在動員方案中增加化療藥物會增加外周血造血干細胞數(shù)量，同時降低腫瘤負擔，但化療藥物會增加不良事件發(fā)生率[6-8]。本研究顯示，目前臨床實踐中兩種動員方式均在使用，其中CM+G-CSG 方案使用比例相對更高，與國內(nèi)外的報道相一致[6-8]。

動員的成功率因選擇的動員方案不同而有所不同。本研究中首次動員的成功率為60%左右，二次動員的成功率低于首次動員，與之前的報道相似，中國NHL 患者Auto-HSCT 三期臨床試驗顯示，單用G-CSF 動員的成功率為66%[9]，一項針對NHL 患者的亞洲多中心研究結(jié)果顯示，環(huán)磷酰胺+G-CSF 進行動員的成功率為76%[10]。目前臨床動員方案的動員成功率并不高，在初次動員失敗后，大部分患者會選擇進行二次動員，動員次數(shù)增加不僅增加了患者的經(jīng)濟負擔，而且耗費了有限的醫(yī)療資源，因此臨床亟需提高動員成功率。

本研究也存在一定局限性，由于本研究采取方便抽樣原則，選取了國內(nèi)8 個主要一線和二線城市的來自三甲醫(yī)院的共20 位主任和副主任醫(yī)師進行定量訪談，該結(jié)果代表了經(jīng)濟相對發(fā)達地區(qū)的治療情況。由于國內(nèi)的造血干細胞移植中心主要在經(jīng)濟較為發(fā)達地區(qū)的三級醫(yī)院，因此基于這些醫(yī)生的訪談結(jié)果一定程度上可以代表中國整體的NHL 治療現(xiàn)狀和費用情況。另外，本研究的費用數(shù)據(jù)源自不同地區(qū)醫(yī)師的訪談結(jié)果，可能存在極端值的情況和醫(yī)師的回顧偏倚。因此，在進行統(tǒng)計分析過程中，需既關(guān)注數(shù)據(jù)平均值，同時也關(guān)注數(shù)據(jù)的中位值，從多個維度驗證數(shù)據(jù)結(jié)果的可靠性。

綜上所述，NHL 患者單用 G-CSF 方案和CM+G-CSF 方案進行干細胞動員采集的成功率均偏低，可能增加患者的疾病經(jīng)濟負擔和醫(yī)療資源的使用，因此亟待更為有效的干細胞動員采集策略。